Image

Insuliini. Synteesi- ja erityksen tyypit. Fysiologinen vaikutus.

- polypeptidi, joka koostuu 51 aminohappotähteestä, yhdistettynä kahteen alayksikköön (A-ketju - 21a / k, B-ketju - 30 a / k).

Se syntetisoidaan ja erittyy Langerhansin haiman saarekkeiden b-soluista sekä eräistä diffuusisen endokriinisen järjestelmän soluista.

Insuliinin lisäksi alfa-solut erittävät glukagonin Langerhansin saaret. Glukagoni stimuloi tavallisesti insuliinin eritystä, ja somatostatiini estää insuliinin ja glukagonin eritystä.

Insuliinin synteesi alkaa preproinsuliinin muodostumisella, jonka proteaasi pilkkoo proinsuliiniksi. Golgin laitteen erittyvissä rakeissa C-peptidi pilkotaan proinsuliinista ja muodostuu insuliini. C-peptidi ja insuliini vapautuvat veriin eksosytoosin seurauksena. Normaalisti C-peptidin taso on 0,5-3,0 ng / ml.

Insuliinin erityksen pääasiallinen stimuloija on glukoosi. Insuliini vapautuu vastauksena veren glukoosipitoisuuden kasvuun kahdessa vaiheessa:

  1. Ensimmäinen tai akuutti vaihe kestää useita minuutteja, ja se liittyy insuliinin vapautumiseen, joka on kertynyt beta-soluun aterioiden välillä.
  2. Toinen vaihe jatkuu, kunnes glykeeminen taso saavuttaa normaalin hinaustason.

Portaalijärjestelmän mukaan insuliini saavuttaa maksan eli sen pääasiallisen kohdeelimen. Maksan reseptorit sitovat puolet eritetystä hormonista (80%) ja toinen puoli systeemiseen verenkiertoon, saavuttaa lihakset ja rasvakudoksen, jossa se metaboloituu.

Normaalisti haima erittää 35-50 U insuliinia päivässä, mikä on 0,6-1,2 U per kg.

Insuliinin eritystä on kahdenlaisia:

  1. Basal, suoritettu jatkuvasti, jopa paasto ja hypoglykemia.
  2. Stimuloitu on beetasolujen vaste hyperglykemialle. 1 - 12 vuotta

Insuliinieritys ei koske pelkästään ruokaa, vaan myös päivittäisiä vaihteluja, toisin sanoen aamuisin insuliinin tarve kasvaa ja vähitellen pienenee.

Aamu 1XE - 2 U, Lounas- 1XE - 1,5 U, Illallinen - 1XE - 1,0 Un. Insuliinin herkkyyden muutoksen syy on useiden kontrainsulaaristen hormonien, lähinnä kortisolin, korkea aamulla.

Insuliinin fysiologinen vaikutus

Vaikutus hiilihydraattien aineenvaihduntaan

- varmistaa glukoositarjonnan insuliiniriippuvista kudoksista (maksa, rasvakudos ja lihakset). Insuliinista riippuvaiset kudokset - CNS ja PNS, verisuonten endoteeli, linssi, verisolut, saavat glukoosia insuliinista riippumatta.

- stimuloi synteesiä ja estää glykogeenin hajoamista lihaksissa ja maksassa.

- estää glyoneogeneesiä (GNG on aineenvaihduntareitti, joka johtaa glukoosin muodostumiseen ei-hiilihydraattiyhdisteistä, se toimii tärkeänä glukoosilähteenä riittämättömän glykogeenin olosuhteissa (pitkäaikainen paasto, vakava liikunta). luustolihaksissa se palaa maksaan ja kääntyy takaisin glukoosiin, joka taas tulee lihaksiin tai muuttuu glykogeeniksi), ja lisäksi GNG m / b: tä käytetään muuntamaan muodostunut pyruvaatti A / c-alaniinin ja seriinin deaminaatio HNG esiintyy maksassa, vähemmän intensiivisesti munuaisten ja suolen limakalvon kortikaalisessa aineessa, HNG ja glykolyysit säännellään vastavuoroisesti: jos solu on riittävästi jännitettynä, glykolyysi pysähtyy ja glykolyysi laukeaa GNG on keskeytetty.)

- stimuloi glykolyysiä maksassa (glukoosioksidoitumisprosessi, jossa muodostuu 2 PVC-molekyyliä yhdestä glukoosimolekyylistä. Tämä on yleinen tapa glukoosin katabolismiin yhdessä PPP: n ja Entner-Dudorovin kanssa. Happo ei vaadita glykolyysissä. Aerobisissa olosuhteissa PVC: tä dekarboksoidaan, koentsyymi A: n kanssa ja osallistuu Krebs-sykliin, ja anaerobisissa olosuhteissa tai hypoksian aikana tapahtuu muita transformaatioita käymisen aikana.)

Toimet lipidien aineenvaihduntaa varten

- stimuloi synteesiä ja estää lipidien hajoamista.

- stimuloi lipidikerrostumista VT: ssä.

- stimuloi FA: n synteesiä glukoosista.

- stimuloi ketonikappaleiden (aineenvaihduntatuotteet, jotka muodostuvat maksassa atsetyyli-CoA: sta) hapettumista maksassa.

- stimuloi veren lipoproteiinien hajoamista (stimuloimalla lipaasisynteesiä).

Toimenpide proteiinien aineenvaihduntaan

- stimuloi synteesiä ja estää proteiinien hajoamista.

- lisää solukalvojen läpäisevyyttä a / c: lle.

- stimuloi mRNA: n synteesiä.

- stimuloi a / c: n synteesiä maksassa.

Vaikutukset muihin hormoneihin

- stimuloi eritystä ja lisää kasvuhormonin vaikutuksia.

- stimuloi CA: n eritystä.

- stimuloi prolaktiinin erittymistä.

- stimuloi kortikotropiinin eritystä.

- estää glukagonin erittymistä.

- estää neuropeptidin Y erittymistä.

- tehostaa vaikutusta ruoansulatuskanavan gastriiniin, sekretiiniin ja kolecystokiniiniin.

Eritysasetukset

- Insuliinitasoa säätelevät veren glukoositaso positiivisen palautteen periaatteen mukaisesti: se kasvaa glukoosipitoisuuden kasvaessa ja pienenee laskun myötä.

- myös stimuloivat: glukagoni, antidiureettinen hormoni, gastriini, koletsystokiniini, vasoaktiivinen suolistopeptidi, sekrekiini, somatotropiini, kortikotropiini ja prostaglandiini E. Sympaattinen NS.

- insuliinieritys kasvaa suurilla pitoisuuksilla veren c / c-, ketoni-, FA-, kalium- ja raskauden veressä.

- estetty: somatostatiini ja CA. Parasympaattinen NS.

Insuliini: Koulutus, eritys ja toiminta

Insuliini (latinalaiselta. Insula - saari) on peptidihormoni, joka muodostuu Langerhansin haiman saarekkeiden beetasoluista. Se vaikuttaa monipuolisesti metaboliaan lähes kaikissa kudoksissa. Insuliinin pääasiallinen vaikutus on vähentää glukoosipitoisuutta veressä.

Insuliini lisää plasman läpäisevyyttä glukoosiin, aktivoi tärkeimmät glykolyysin entsyymit, stimuloi glykogeenin muodostumista maksassa ja lihaksia glukoosista ja lisää rasvojen ja proteiinien synteesiä. Lisäksi insuliini estää glykogeenin halkaisevien entsyymien ja rasvojen aktiivisuutta. Tämä tarkoittaa, että anabolisen vaikutuksen lisäksi insuliinilla on myös anti-katabolinen vaikutus.

Beetasolujen tuhoutumisesta johtuva insuliinierityksen rikkominen - absoluuttinen insuliinipuutos - on keskeinen tekijä tyypin 1 diabeteksen patogeneesissä. Insuliinin vaikutuksen rikkoutuminen kudokseen - suhteellinen insuliinipuutos - on tärkeä paikka tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä.

Insuliinikoulutus ja eritys

Insuliinin synteesin ja vapautumisen pääasiallinen ärsyke on glukoosipitoisuuden lisääntyminen veressä.

Insuliinin synteesi solussa

Insuliinin synteesi ja vapautuminen on monimutkainen prosessi, johon kuuluu useita vaiheita. Aluksi muodostuu hormonin inaktiivinen esiaste, joka kypsymisen prosessissa tapahtuneen kemiallisten muutosten sarjan jälkeen muuttuu aktiiviseksi muotoksi.

Insuliinin prekursorin primaarirakennetta koodaava geeni on lokalisoitu kromosomin 11 lyhyeen varsiin.

Karkean endoplasmisen reticulumin ribosomeilla syntetisoidaan prekursoripeptidi - niin sanottu. preproinsuliinia. Se on polypeptidiketju, joka on rakennettu 110 aminohappotähteestä ja joka sisältää sarjan: L-peptidi, B-peptidi, C-peptidi ja A-peptidi.

Lähes välittömästi EPR: n synteesin jälkeen signaalin (L) peptidi irrotetaan tästä molekyylistä - 24 aminohapon sekvenssi, jotka ovat välttämättömiä, jotta syntetisoitu molekyyli kulkisi EPR: n hydrofobisen lipidikalvon läpi. Muodostuu proinsuliini, joka kuljetetaan Golgin kompleksiin, sitten säiliöihin, joissa tapahtuu ns.

Kypsyminen on insuliinin muodostumisen pisin vaihe. Kypsymisprosessissa C-peptidi, 31 aminohapon fragmentti, joka yhdistää B-ketjua ja A-ketjua, leikataan proinsuliinimolekyylistä käyttäen spesifisiä endopeptidaaseja. Toisin sanoen proinsuliinimolekyyli jaetaan insuliiniin ja biologisesti inerttiin peptiditähteeseen.

Erittyvissä rakeissa insuliini yhdistyy sinkki-ioneihin kiteisten heksameeristen aggregaattien muodostamiseksi.

Koulutuksen ja insuliinin erityksen säätely

Insuliinin vapautumisen tärkein stimuloija on veren glukoosipitoisuuden nousu. Lisäksi insuliinin muodostumista ja sen vapautumista stimuloidaan aterian aikana, eikä vain glukoosia tai hiilihydraatteja. Insuliinien erittymistä tehostavat aminohapot, erityisesti leusiini ja arginiini, gastroenteropankreaalisen järjestelmän tietyt hormonit: kolecystokiniini, HIP, GLP-1 sekä hormonit, kuten glukagoni, ACTH, STH, estrogeeni jne., Sulfonyyliureavalmisteet. Insuliinin erittyminen lisää myös kaliumin tai kalsiumin, vapaiden rasvahappojen tasoa veriplasmassa.

Insuliinieritys vähenee somatostatiinin vaikutuksen alaisena.

Beeta-solut ovat myös autonomisen hermoston vaikutuksen alaisia:

    • Parasympaattinen osa (kolinergiset lopetukset) stimuloivat insuliinin eritystä;
    • Sympaattinen osa (aktivoinnin a2-adrenoretseptorit) estää insuliinin eritystä.

Lisäksi insuliinisynteesi stimuloidaan uudelleen glukoosi- ja kolinergisten hermosignaalien avulla.

Insuliinin toiminta

Joka tapauksessa, insuliini vaikuttaa kaikkiin aineenvaihduntaan koko kehossa. Ensinnäkin insuliinin vaikutus koskee hiilihydraattien vaihtoa. Insuliinin pääasiallinen vaikutus hiilihydraattiaineenvaihduntaan liittyy lisääntyneeseen glukoosikuljetukseen solukalvojen läpi. Insuliinireseptorin aktivointi laukaisee solunsisäisen mekanismin, joka vaikuttaa suoraan glukoosin virtaukseen soluun säätämällä glukoosia soluun siirtävien membraaniproteiinien määrää ja toimintaa.

Suurimmassa määrin glukoosikuljetukset kahdessa kudostyypissä riippuvat insuliinista: lihaskudoksesta (myocytes) ja rasvakudoksesta (adiposyytit) - tämä on ns. insuliinista riippuvaisista kudoksista. Yhdessä lähes 2/3 koko ihmiskehon solumassasta ne suorittavat elimistössä tärkeitä tehtäviä kuten liikkuminen, hengitys, verenkierto jne. Ja säilyttävät ruoasta vapautuvan energian.

Toimintamekanismi

Kuten muutkin hormonit, insuliini toimii reseptoriproteiinin kautta.

Insuliinireseptori on kompleksinen integroitu solukalvoproteiini, joka on muodostettu kahdesta alayksiköstä (a ja b), joista kukin muodostuu kahdesta polypeptidiketjusta.

Insuliini, jolla on korkea spesifisyys, sitoutuu ja tunnistetaan reseptorin a-alayksiköllä, joka hormonin lisäämisen jälkeen muuttaa sen konformaatiota. Tämä johtaa tyrosiinikinaasiaktiivisuuden esiintymiseen alayksikössä b, joka laukaisee laajan reaktioketjun entsyymien aktivoimiseksi, joka alkaa reseptorin itsefosforylaatiosta.

Insuliinin ja reseptorin vuorovaikutuksen biokemiallisten vaikutusten koko kompleksi ei ole vielä täysin selvä, mutta tiedetään, että välivaiheessa toissijaiset välittäjät muodostavat: diatsyyliglyserolit ja inositolitrifosfaatin, jonka yksi vaikutus on entsyymin - proteiinikinaasi C: n aktivointi, fosforyloivalla (ja aktivoivalla) vaikutuksella entsyymejä ja niihin liittyviä muutoksia solunsisäisessä metaboliassa.

Lisääntynyt glukoosin otto soluun liittyy insuliinivälittäjien aktivoivaan vaikutukseen glukoosinsiirtoproteiinia GluT 4 sisältävien sytoplasmisten vesikkeleiden sisällyttämiseen solukalvoon.

Insuliini-reseptorikompleksi upotetaan muodostumisen jälkeen sytosoliin ja se tuhoutuu edelleen lysosomeissa. Lisäksi vain insuliinitähde hajoaa ja vapautunut reseptori kuljetetaan takaisin kalvoon ja työnnetään uudelleen siihen.

Insuliinin fysiologiset vaikutukset

Insuliinilla on monimutkainen ja monipuolinen vaikutus aineenvaihduntaan ja energiaan. Monet insuliinin vaikutuksista toteutuvat sen kyvyllä toimia useiden entsyymien aktiivisuudessa.

Insuliini on ainoa hormoni, joka alentaa verensokeria, se toteutuu:

    • glukoosin ja muiden aineiden lisääntynyt solujen otto;
    • glykogeenisynteesin voimakkuuden lisääntyminen - maksan ja lihassolujen glukoosin varastoidaan insuliinivoimat polymeroimalla se glykogeeniksi;
    • glükoneogeneesin voimakkuuden väheneminen - glukoosin muodostuminen maksassa eri aineista vähenee;
    • parantaa aminohappojen (erityisesti leusiinin ja valiinin) solujen imeytymistä;
    • parantaa kaliumionien kulkeutumista soluun sekä magnesiumia ja fosfaattia;
    • parantaa DNA: n replikaatiota ja proteiinien biosynteesiä;
    • parantaa rasvahappojen synteesiä ja niiden myöhempää esteröintiä - rasvakudoksessa ja maksan insuliinissa myötävaikuttaa glukoosin muuttumiseen triglyseridiksi; insuliinin puutteen vuoksi päinvastainen tapahtuu - rasvan mobilisointi;
    • estää proteiinin hydrolyysiä - vähentää proteiinien hajoamista;
    • vähentää lipolyysiä - vähentää rasvahappojen virtausta veressä.

Verensokerin säätely

Glukoosin optimaalisen pitoisuuden säilyttäminen veressä on seurausta monista tekijöistä, lähes kaikkien kehon järjestelmien koordinoidun työn yhdistelmästä. Pääasiallinen tehtävä dynaamisen tasapainon säilyttämisessä glukoosin muodostumis- ja käyttöprosessien välillä kuuluu kuitenkin hormonaaliseen säätelyyn.

Keskimäärin terveellisen ihmisen veren glukoosipitoisuus vaihtelee välillä 2,7 - 8,3 mmol / l, mutta välittömästi aterian jälkeen pitoisuus kasvaa voimakkaasti lyhyen aikaa.

Kahdella hormoniryhmällä on päinvastainen vaikutus veren glukoosipitoisuuteen:

    1. Ainoa hypoglykeeminen hormoni on insuliini;
    1. Hyperglykeemiset hormonit (kuten glukagoni, kasvuhormoni ja adrenaliini), jotka lisäävät veren glukoosipitoisuutta.

Kun glukoosipitoisuudet laskevat normaalien fysiologisten arvojen alapuolelle, insuliinin vapautuminen B-soluista hidastuu (mutta ei koskaan pysähdy). Jos glukoosipitoisuus laskee vaaralliselle tasolle, vapautuu ns. Kontrainsulaarisia (hypergilcemisia) hormoneja (haiman saarekkeiden p-solujen tunnetuin glukagoni), jotka aiheuttavat glukoosin vapautumisen soluvarastoista verelle. Adrenaliini ja muut stressihormonit estävät voimakkaasti insuliinin eritystä veressä.

Tämän monimutkaisen mekanismin tarkkuus ja tehokkuus on välttämätön edellytys koko organismin normaalille toiminnalle, terveydelle. Pitkäaikainen kohonnut verensokeri (hyperglykemia) on diabeteksen pääasiallinen oire ja vahingollinen tekijä. Hypoglykemialla - veren glukoosipitoisuuden alentamisella - on usein vielä vakavampia seurauksia. Näin ollen äärimmäinen glukoositasojen lasku voi olla täynnä hypoglykemisen kooman ja kuoleman kehittymistä.

hyperglykemia

Hyperglykemia - verensokeritason nousu.

Hyperglykemian tilassa glukoosin saanti lisääntyy sekä maksassa että perifeerisissä kudoksissa. Heti kun glukoositaso nousee, haima alkaa tuottaa insuliinia.

hypoglykemia

Hypoglykemia on patologinen tila, jolle on ominaista perifeerisen veren glukoosipitoisuuden aleneminen alle normaalin (yleensä 3,3 mmol / l). Se kehittyy glukoosin alentavien lääkkeiden yliannostuksen, insuliinin liiallisen erittymisen vuoksi elimistössä. Hypoglykemia voi johtaa hypoglykemisen kooman kehittymiseen ja johtaa kuolemaan.

Insuliinin erityksen säätäminen tyypin 2 ja diabetes mellituksen osalta: inkretiinien rooli

Tietoja artikkelista

Kirjoittaja: Ametov A.S. (FSBEI DPO RMANPO Venäjän terveysministeriöstä, Moskova; valtion talousarvion terveyslaitos "Z.A. Bashlyaevan kaupungin kliininen sairaala" Moskovan DZ "

Viittaus: Ametov A.S. Insuliinin erityksen säätäminen tyypin 2 ja diabetes mellituksen osalta: inkretiinien rooli // BC. 2006. №26. S. 1867

Tyypin 2 diabetes on heterogeeninen sairaus, joka kehittyy synnynnäisten ja hankittujen tekijöiden yhdistelmän seurauksena. Professori Ralph De Fronzon mukaan tyypin 2 diabeteksen patofysiologia edustaa kahden samanaikaisesti esiintyvän prosessin huipentumista: toisaalta insuliiniresistenssiä, toisaalta riittämätöntä b-solutoimintoa insuliiniresistenssin voittamiseksi lisäämällä insuliinitasoja. Tältä osin tutkijat tutkivat b-solujen toimintaa normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa.

Normaalisti b-solut sopeutuvat nopeasti insuliinin herkkyyden vähenemiseen maksan tai perifeeristen kudosten tasolla, lisäämällä insuliinin eritystä ja estämällä paastoarvon hyperglykemian kehittymistä. Tyypin 2 diabeteksessa nälkän hyperglykemia kehittyy tapauksissa, joissa b-solujen toiminta on riittämätöntä insuliinin tuotannon ja erittymisen suhteen, mikä on välttämätöntä insuliiniresistenssin voittamiseksi. Epäilemättä nämä tekijät liittyvät läheisesti toisiinsa, vaikka näyttää täysin selvältä, että ilman häiriintymättömiä insuliinierityksiä hyperglykemia ei voi kehittyä, joten b-solut ja niiden toiminta ovat ongelman ”sydän”.
Yli 25 vuotta sitten oli vakuuttavasti osoitettu, että potilailla, joilla on heikentynyt glukoositoleranssi tai tyypin 2 diabetes, on heikentynyt insuliinin vapautumis kinetiikka ja pienentynyt insuliinivaste elintarvikekuormitukseen.
Ottaen huomioon insuliinierityksen ongelmat normaalissa ja tyypin 2 diabeteksessa, on huomattava, että terveillä yksilöillä on vakio perusinsuliinin erittyminen, joka tapahtuu myös silloin, kun insuliinieritystä varten ei ole eksogeenisiä ärsykkeitä. Ja jopa niissä tapauksissa, joissa plasman glukoosipitoisuus on alhainen yön nopean (4,4–5,5 mmol / l) jälkeen, perusinsuliinin erittyminen säilyy edelleen ihmiskehossa.
On tunnettua, että postprandiaalisessa vaiheessa glukoosi menee verenkiertoon suoraan elintarvikkeisiin imeytyneistä hiilihydraateista, ja sitten se jakautuu - pääasiassa luustolihaksille moninkertaisen insuliinivälitteisen glukoosin oton (HGI) lisääntymisen kautta. Ja koska tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla on rajalliset mahdollisuudet nopeaan kasvuun HGI: ssä, postprandiaalinen glykemia lisääntyy merkittävästi niissä.
On korostettava, että postprandiaalinen hyperglykemia voi kehittyä ja esiintyä useita vuosia ennen paastoarvon hyperglykemian kehittymistä ja esiintymistä ja ennen diabeteksen kliinistä ilmentymistä.
Glukoosireservien organisointi johtuu pääasiassa lihaskudoksesta, mikä johtuu osittain siitä, että tämä kudos pystyy absorboimaan glukoosia melko nopeasti ja suurina määrinä estäen postprandiaalisen hyperglykemian kehittymisen fysiologisissa olosuhteissa. Lisäksi postprandiaalisten glukoositasojen vaihtelut ovat tärkeä osa päivittäistä hyperglykemiaa.
Nyt on vakuuttavasti osoitettu, että b-solut ovat vakavasti vastuussa glukoositasojen ylläpidosta melko kapealla alueella ihmiskehossa. P.D. Home (2000), normaalien nuorten ja keski-ikäisten ihmisten glukoositaso on täysin vakaa yön yli ja on 4,3 mmol / l juuri ennen aamiaista. Aamiaisen jälkeen glukoosipitoisuus nousee ja saavuttaa 7,0 mmol / l 30 minuutin ajan, sitten laskee ja saavuttaa 5,5 mmol / l lähes samaan aikaan.
On huomattava, että tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla insuliinin erityksen lisääntyminen ravinnon saannin vuoksi hidastuu ja heikkenee. Joillakin potilailla insuliinivaste ruokavalioon on täysin poissa.
Tutkimuksen erityispaikassa on tiedot kaksivaiheisesta insuliinierityksestä normaaleissa ja patologisissa olosuhteissa.
Nyt tiedetään, että insuliinin vapautuminen tapahtuu kaksivaiheisella tavalla, jolle on tunnusomaista terävien piikkien läsnäolo, joka kestää keskimäärin 10 minuuttia (ensimmäinen vaihe), mitä seuraa insuliinin erityksen asteittainen lisääntyminen (toinen vaihe).
On olemassa näkökulma, että nämä kaksi vaihetta edustavat itse asiassa kahta erilaista insuliinin sisäistä poolia. Ensimmäinen pooli tai välitön reagoiva pooli on kvantitatiivisesti noin 5–10% insulan sisäisestä saaristosisällöstä. Puhumme insuliinirakeista, jotka ovat mahdollisimman lähellä b-solukalvoa, ja uskotaan, että tämä nopeasti erittyvä pooli tarjoaa ensimmäisen, varhaisen vaiheen insuliinierityksessä.
Toinen pooli, joko käyttövalmis insuliini-allas tai varajärjestelmä, joka vaatii adenosiinitrifosfaattiriippuvaisen insuliinia sisältävien rakeiden mobilisoinnin, siirtyy vähitellen ensimmäiseen pooliin, jota seuraa eksosytoosi, todellisuudessa edustaa 90–95% b-solujen sisältämistä insuliinireserveistä tämä aikayksikkö.
Ei ole epäilystäkään siitä, että insuliinin erityksen molemmat faasit ovat tärkeitä normaalin glukoosin homeostaasin ylläpitämisessä. Tällä hetkellä insuliinierityksen ensimmäiseen vaiheeseen kiinnitetään kuitenkin paljon enemmän huomiota. Oletetaan, että tämä on pääasiallinen tekijä insuliinin "varhaisessa" vapautumisessa ensimmäisen 30 minuutin aikana ruoan tai glukoosin nauttimisen jälkeen.
On mielenkiintoista huomata, että haiman b-solujen insuliinieritystä vastaava reaktio glukoosi-stimulaatioon on ensimmäisen vaiheen kehittyminen, joka ilmenee välittömästi glukoosin laskimonsisäisen antamisen jälkeen. Tätä seuraa insuliinin erityksen pieneneminen alhaisimpiin arvoihin ja sitten vastauksen pitkittyneen toisen vaiheen kehittyminen. Insuliinin erittymisen ensimmäinen vaihe kehittyy KATF: stä riippuvien (liipaisu) kanavien aktivoinnin vuoksi, jotka lisäävät kalsiumin pitoisuutta ja joiden odotetaan vapauttavan rakeet vapautumisvalmiista altaasta. Tästä seuraa, että toinen vaihe sisältää rakeiden valmistuksen tyhjentämistä varten, johon mahdollisesti liittyy translokaatiota ja kyky täyttää ennen eksosytoosia. Insuliinin erityksen toisen vaiheen kehittämisestä vastaavat mekanismit sisältävät KATP-riippuvaisia ​​kanavia, koska kalsiumin ja lisäsignaalien konsentraatio on tarpeen lisätä KATF: stä riippuvaisista kanavista riippumatta. Tällaisten lisäsignaalien taustalla olevat mekanismit eivät ole vielä tiedossa. Nykyiset hypoteesit viittaavat sytosolisen pitkäketjuisen asetyyli-CoA: n, malaatti-pyruvaattisyklin, glutamaatin "viennin" mitokondrioista lisääntymiseen ja ATP / ADP-suhteen kasvuun.
Ihmisillä kussakin b-solussa on noin 10 000 insuliinirakeita, joista vain 100 ovat "valmiina vapauttavia" altaita.
On ilmeistä, että vapautumisen stimulointi jopa yhden erittimen stimulaattorin, kuten glukoosin avulla, tapahtuu monien tekijöiden tiukasti koordinoidun vuorovaikutuksen mukaan rakeiden liikkeen suhteen: kiinnittyminen plasmamembraaniin, valmistelu vapauttamista varten (täyttö) ja eksosytoosi. Insuliinia sisältävien rakeiden kokonaismäärä b-soluissa ylittää merkittävästi määrän, joka tarvitaan yhden aterian yhteydessä olevan glykemian hallitsemiseksi. On tunnusomaista, että vain hyvin pieni prosenttiosuus rakeista ja siten koko insuliinipitoisuus rakeissa erittyy vasteena glukoosin stimulaatioon [Proks P. et ai., 1996].
On hyvin tunnettua, että ei-glukoosi-insuliinin eritys ärsykkeitä, kuten aminohappoja, vapaita rasvahappoja ja hormoneja. Neuraalisella säätelyllä on myös tärkeä rooli insuliinin erityksen stimuloinnissa.
On myös huomattava, että monet hormonit vaikuttavat b-soluihin joko stimuloimalla tai tukahduttamalla tai moduloimalla insuliinivastetta glukoosille.
Viime vuosina on ollut paljon tieteellistä kiinnostusta tutkia hormonien roolia ruoansulatuskanavassa insuliinin erityksen säätelyssä ja siten glukoosin homeostaasin säätelyssä ihmiskehossa.
Tässä suhteessa on korostettava, että kirjallisuudessa on näyttöä ruoansulatuskanavan hormonien tärkeästä roolista, kuten glukagoninkaltaisesta peptidistä 1 (GLP-1) ja glukoosista riippuvaisesta insulinotrooppisesta polypeptidistä tai mahalaukun inhiboivasta peptidistä (HIP). Näitä hormoneja kutsutaan inkrekiineiksi, ja niiden vaikutus, joka johtaa haiman b-solujen glukoosista riippuvaisen insuliinin erityksen lisääntymiseen, kutsuttiin "inkretiinivaikutukseksi". Muuten, ”inkretiinivaikutusta” kuvattiin ensin vuonna 1960 ja se johtuu peptidihormoneista, joita suolen K- ja L-solut erittävät ravinnon saannin perusteella.
Suosituin ja tutkituin tällä hetkellä on GLP-1.
GLP-1 on proglukagonigeenin, glukagonin superperheen jäsenen, joka sisältää peptidihormoneja, kuten glukagonin, glukagonin kaltaisen peptidin 1, glukagonin kaltaisen peptidin 2, mahalaukun inhiboivan peptidin ja eksendiini-4: n, post-translaation tuotteen. Artikkelimme keskittyy GPP-1: ään.
GLP-1 tuottaa ohutsuolen entero-endokriiniset L-solut, ja sen erittymisen säätely ruoansulatuskanavan endokriinisoluista suoritetaan käyttämällä useita solunsisäisiä signaaleja, mukaan lukien proteiinikinaasi A, proteiinikinaasi C ja kalsium. Lukuisat kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-1: n eritystä kontrolloi ravintoaineet sekä hermo- ja endokriiniset tekijät. On huomattava, että GLP-1: n plasmapohjaiset tasot ihmisillä ovat välillä 5 - 10 pM ja kasvavat aterian jälkeen 50 pMol: iin.
Kieffer T.Y: n tutkimuksissa. (1999), Drucker D.J. (1998), Massimo S.P. (1998), osoitettiin, että GLP-1 erittyy vasteena sekoitettujen elintarvikkeiden ja tiettyjen ravintoaineiden, kuten glukoosin, rasvahappojen ja ravintokuitujen, saantiin. Siten oraalinen glukoosi ihmisillä johti GLP-1: n kaksivaiheiseen lisääntymiseen plasmassa, kun taas laskimonsisäiset glukoosinfuusioilla oli minimaalinen vaikutus [Hermann C., 1995]. Koska suurin osa L-soluista, jotka tuottavat GLP-1: tä, sijaitsevat ohutsuolen distaalisissa osissa, GLP-1: n nopean nousu plasmassa, joka havaitaan aterian jälkeen, voi johtua epäsuorista stimuloivista vaikutuksista. Roberge J.N. (1993) tehtiin olettamus proksimaalisen - distaalisen silmukan läsnäolosta, joka välittää ravinteita stimuloivia signaaleja suolen proksimaalisista osista hermosolujen ja endokriinisten vaikutusten kautta distaalisiin L-soluihin.
Kokeellisen työn analysoinnissa ehdotettiin, että ISU ja asetyylikoliini voivat olla tällaisen lähettimen ehdokkaita. Ihmisillä HIP ei kuitenkaan stimuloi GLP-1: n eritystä, joka osoittautui vakuuttavasti Nauck M.A.:n tutkimuksissa. (1993). Gastriiniä tuottavan peptidin roolia [Hermann - Rinke C., 2000] ja n käsitellään myös kirjallisuudessa. vagus, jolla on tärkeä rooli GLP-1: n nopean vapautumisen varmistamisessa distaalisista L-soluista ravintoaineiden saannin johdosta [Rocca A.S., 1999].
Täten GLP-1: n kaksivaiheinen erittyminen voi tapahtua johtuen hormonaalisten ja hermosolutekijöiden integroinnista, jotka stimuloivat GLP-1: n varhaisvapautumista (10–15 minuuttia), ja suora ravinnekontakti L-solujen kanssa stimuloi toista vaihetta (30–60 minuuttia) GLP-1 -eritys [Kieffer TY, 1999].
Vaikka tämä ongelma on vähemmän tutkittu, on myös huomattava, että insuliini ja somatostatiini - 28 [Hansen L., 2000] sekä galaniinin neuropeptidi [Hermann - Rinke C., 2000] tukahdutetaan GLP-1: n erittymisellä.
Kiertävän, biologisesti aktiivisen GLP-1: n puoliintumisaika on alle 2 minuuttia. Tällainen lyhyt plasman puoliintumisaika plasmassa johtuu dipeptidyylipeptidaasi IV: n (DPP-IV) entsyymin proteaasiaktiivisuudesta. DPP-IV: tä ilmentää laajalti monissa kudoksissa ja elimissä, mukaan lukien haima, keskushermosto, ohutsuolen endoteelin verisuoniverkosto, joka sijaitsee lähellä GLP-1-erittymispaikkaa.
On huomattava, että GLP-1: n primaarireitti tapahtuu munuaisissa mekanismien avulla, mukaan lukien glomerulaarinen suodatus ja putkimainen aineenvaihdunta [Dearcor C.F., 1996]. Tältä osin mielenkiintoisia ovat tiedot siitä, että kahdenvälisen nefektomian jälkeen tai potilailla, joilla oli uremia, immunoreaktiivisen GLP-1: n taso plasmassa oli kohonnut.
GLP-1: n useita biologisia vaikutuksia ilmenee eri tasoilla (taulukko 1).
Havaittiin, että GLP-1: n vaikutus ei rajoitu pelkästään insuliinia sisältävien erittävien rakeiden lisääntyneeseen eksosytoosiin b-soluista, mutta kuten taulukossa 1 esitetyistä tiedoista seuraa, GLP-1 vaikuttaa myös haiman a-soluihin, tukahduttamalla glukagonin eritystä, joka puolestaan ​​rajoittaa glukoosin jälkihoitoa.
GLP-1 parantaa saarekesolujen regeneroitumista vaikuttamalla transkriptiotekijöihin, kuten PDX-1: ään. Tämä GLP-1: n kasvuvaikutus voi toimia roolien mukauttamisessa b-solujen kasvaviin vaatimuksiin, esimerkiksi insuliiniresistenssin olosuhteissa, lihavuuden taustalla. GLP-1: llä on ylimääräinen haiman vaikutus, mukaan lukien insuliiniriippumaton glukoosijakauma ja parannettu insuliinivaikutus [M.A. Nauck et ai., 1997].
Erityisen mielenkiintoisia ovat tiedot siitä, että GLP-1: n vaikutus ilmenee voimakkaana vahvistuksena, kuten insuliinin erityksen räjähdys (flash). GLP-1: n antaminen ei kuitenkaan vaikuta pulssi-insuliinin erityksen taajuuteen ja amplitudiin [Porksen W., 1998].
Lisäksi on näyttöä siitä, että GLP-1 toimii aineena, joka lisää b-solujen herkkyyttä glukoosille. Niinpä GLP-1 voi edistää ATP: n muodostumista mitokondrioissa. Joka tapauksessa se, että ATP-herkille kaliumkanaville sitoutuvat sulfonyyliurea-lääkeaineet ja niiden sulkeminen, mikä aiheuttaa kalvon depolarisoitumista ja kalsiumionien tuloa soluun, voi poistaa GLP-1: n riippuvuuden glukoosista, on merkittävä kliininen merkitys. Siten GLP-1: n antaminen eristetylle rotan haimulle perfuusioliuoksessa, jolla oli alhainen glukoosipitoisuus, joka tavallisesti ei vaikuta insuliinin eritykseen, johti insuliinin erityksen merkittävään stimulointiin tapauksissa, joissa sulfonyyliureavalmisteita injektoitiin aikaisemmin rauhaseen. On osoitettu, että cAMP, joka muodostuu GLP-1-reseptorien aktivoinnin tuloksena, voi myös suoraan vaikuttaa eksosytoosin prosessiin, ja tutkijoiden mukaan tämä prosessi on 70% koko insuliinivasteesta. Kliinisesti merkittävä seuraus GLP-1: n vaikutusten riippuvuudesta veren glukoosipitoisuudesta, joka vastaa normaalia tai normaalia paastoarvon suuruutta, on tietenkin se, että GLP-1 ei voi aiheuttaa vakavan hypoglykemian kehittymistä (lukuun ottamatta mahdollisesti tapauksia, joissa samanaikainen käyttö sulfonyyliurea-lääkkeiden kanssa).
Viime aikoina GLP-1: n on osoitettu kykenevän estämään b-solu-apoptoosia. Koska apoptoosin ja proliferaatioprosessien tasapaino tukee b-solujen normaalia määrää, nämä tiedot ovat suurta kiinnostusta ja avaavat sen mahdollisuuden, että GLP-1 voi olla tehokas patologisissa tiloissa, jotka liittyvät parannettuun b-solu-apoptoosiin. Kaikki tämä viittaa siihen, että GLP-1 voi pystyä stimuloimaan uusien b-solujen muodostumista (neogeneesi) potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, ja riittämättömällä määrällä toimivia soluja (vaikka ei ole vielä selvää, miten tämä prosessi ilmenee ihmisissä).
Erityisen kiinnostavia ovat tiedot, jotka liittyvät HIP: n ja GLP-1: n erityksen tutkimukseen tyypin 2 diabeteksessa.
Esimerkiksi Toft-Nielsen-tutkimuksessa todettiin, että HIP-pitoisuus paasto-olosuhteissa potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes, on lähellä normaaliarvoja. Samaan aikaan nämä tekijät, jotka tutkivat GLP-1: n erittymistä tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, paljastivat tämän etogormonin merkittäviä häiriöitä tässä taudissa.
Verrattaessa insuliinin eritystä vasteena suun kautta ja laskimonsisäiseen glukoosi- kuormitukseen saman glukoosipitoisuuden olosuhteissa, osoittautui, että insuliinierityksen ylimäärä oraaliseen antoon terveillä yksilöillä oli merkittävästi suurempi kuin tyypin 2 diabeteksen tapauksessa [Nauck, 1986].
Kun puhutaan inkretiinivaikutuksen rikkomisesta tyypin 2 diabeteksessa, on tärkeää korostaa, että tämän taudin kanssa GLP-1: n erittyminen vähenee 20–30%, säilyttäen samalla insuliinia stimuloivan vaikutuksensa yleensä. Samalla on korostettava, että HIP: n eritys diabetes mellituksessa ei muutu, mutta sen stimuloivan vaikutuksen väheneminen haiman b-soluihin on todettu.
Näiden häiriöiden syitä ei lopullisesti todeta, vaikka useimmat tutkijat toteavat, että GLP-1-erityksen rikkominen on ilmeisesti seurausta tyypin 2 diabeteksesta.
Lopuksi on todettava, että viime vuosikymmenen aikana perustavanlaatuisen ja kliinisen tutkimuksen ansiosta on kehittynyt uusi ja lupaava suunta tyypin 2 diabeteksen hoidossa, joka perustuu inkretiinin vaikutukseen. Näin ollen GLP-1: n ominaisuuksia ja terapeuttista potentiaalia on tutkittu, ja nykyään ei ole epäilystäkään sen terapeuttisesta tehosta. Tältä osin on olennaisen tärkeää glukoosista riippuvaista insuliinin erityksen stimulointia ja glukagonin erittymisen estämistä. Samanaikaisesti haiman b-solujen apoptoosin mahdollinen estäminen ja niiden regeneraation parantuminen toivovat, että tyypin 2 diabetes mellitus on mahdollista lopettaa toimivien b-solujen massan asteittainen väheneminen insuliinierityksen alijäämän kehittymisen myötä.
Eli Lillyn ja Amilin Pharmaceuticals -yhtiöiden yhdessä tekemien monien vuosien kliinisen tutkimuksen tulos oli exenatidin, GLP-1: n eksogeenisen funktionaalisen analogin ja inkretiinimimeettien lääkeryhmän ensimmäisen edustajan kehittäminen. Exenatidi on osoitettu tyypin 2 diabeteksessa lisänä metformiinille, sulfonyyliureajohdannaiselle tai metformiinin ja sulfonyyliureajohdannaisten yhdistelmälle glykeemisen kontrollin parantamiseksi. Exenatidin kiistaton etu, joka mahdollistaa sen kliinisen käytön (toisin kuin GLP-1), oli pitkä puoliintumisaika 2,4 tuntia (GLP-1: lle 1-2 minuuttia). Exenatidi-aminohapposekvenssi vastaa osittain ihmisen GLP-1-sekvenssiä, jonka seurauksena se sitoutuu ja aktivoi GLP-1-reseptoreita ihmisissä, mikä johtaa glukoosista riippuvaisen synteesin ja insuliinin erityksen lisääntymiseen haiman b-soluista syklisten AMP: n ja / tai muiden solunsisäisten signalointireittien kanssa. Samanaikaisesti eksenatidi stimuloi insuliinin vapautumista b-soluista kohonneiden glukoosipitoisuuksien läsnä ollessa, mikä vaikuttaa minimaalisesti insuliinin vapautumiseen normaalin glykemian aikana, mikä johtaa matalaan hypoglykemiariskiin. Hiilihydraatin aineenvaihdunnan normalisointi eksenatidin nimittämisessä saavutetaan paitsi insuliinisynteesin glukoosista riippuvaisesta stimuloinnista, myös sellaisten tärkeiden vaikutusten toteuttamisesta, kuten glukagonin riittämättömän lisääntymisen estäminen, ruokahaluttomuus, mahalaukun sisällön evakuoinnin estäminen ja b-solumassan lisääntyminen, joka aiheutuu proliferaation stimuloinnista ja toisaalta neogeneesi ja toisaalta apoptoosin estäminen. Kaikki edellä mainitut antavat meille luottamusta siihen, että jäljittelemällä inkretiinia löytyy oikea paikka diabeteksen hoitoon käytetyissä lääkkeissä.

Syyskuussa 2006 Alexander Sergeevich Ametov, tunnettu endokrinologi, on tohtorin tutkinto.

Insuliini on nuorin hormoni.

rakenne

Insuliini on proteiini, joka koostuu kahdesta peptidiketjusta A (21 aminohappoa) ja B: stä (30 aminohappoa), jotka on kytketty disulfidisilloilla. Kokonaisuudessaan kypsässä ihmisen insuliinissa on 51 aminohappoa ja sen molekyylipaino on 5,7 kDa.

synteesi

Insuliini syntetisoidaan haiman p-soluissa preproinsuliinin muodossa, jonka N-päässä on 23 aminohapon terminaalinen signaalisekvenssi, joka toimii johtimena koko molekyylille endoplasmisen reticulumin onteloon. Tässä pääte- sekvenssi katkaistaan ​​välittömästi ja proinsuliini kuljetetaan Golgin laitteeseen. Tässä vaiheessa A-ketju, B-ketju ja C-peptidi ovat läsnä proinsuliinimolekyylissä (liitäntä on liitos). Golgin laitteessa proinsuliini pakataan erittyviin rakeisiin yhdessä hormonien "kypsymiseen" tarvittavien entsyymien kanssa. Kun rakeet siirtyvät plasmamembraaniin, muodostuu disulfidisiltoja, C-peptidisideaine sidotaan (31 aminohappoa) ja muodostuu lopullinen insuliinimolekyyli. Valmiissa rakeissa insuliini on kiteisessä tilassa heksameerin muodossa, joka on muodostettu kahden Zn2 ​​+ -ionin kanssa.

Insuliinisynteesikaavio

Synteesin ja erityksen säätely

Insuliinin erittyminen tapahtuu jatkuvasti, ja noin 50% β-soluista vapautuvasta insuliinista ei liity mitenkään ruoanottoon tai muihin vaikutuksiin. Päivän aikana haima vapauttaa noin 1/5 insuliinireservistä.

Insuliinin erityksen pääasiallinen stimuloija on glukoosipitoisuuden nousu veressä yli 5,5 mmol / l, suurin eritys saavuttaa 17-28 mmol / l. Tämän stimuloinnin erityispiirre on insuliinierityksen kaksivaiheinen kasvu:

  • Ensimmäinen vaihe kestää 5-10 minuuttia ja hormonipitoisuus voi nousta 10-kertaiseksi, minkä jälkeen sen määrä laskee,
  • Toinen vaihe alkaa noin 15 minuuttia hyperglykemian alkamisen jälkeen ja jatkuu koko sen ajan, mikä johtaa hormonin tason nousuun 15-25 kertaa.

Mitä pidempi glukoosipitoisuus pysyy, sitä suurempi on β-solujen lukumäärä insuliinieritykseen.

Insuliinisynteesin induktio tapahtuu siitä hetkestä, kun glukoosi tunkeutuu soluun insuliinin mRNA: n translaatioon. Sitä säätelevät insuliinigeenin transkription lisääntyminen, insuliinin mRNA: n stabiilisuuden kasvu ja insuliinimRNA: n translaation lisääntyminen.

Insuliinin erityksen aktivoituminen

1. Kun glukoosi on tunkeutunut β-soluihin (GluT-1: n ja GluT-2: n kautta), se fosforyloidaan heksokinaasi IV: llä (glukokinaasi, jolla on alhainen affiniteetti glukoosia kohtaan),

2. Seuraavaksi glukoosi hapetetaan aerobisella tavalla, kun taas glukoosin hapettumisnopeus riippuu lineaarisesti sen määrästä,

3. Tämän seurauksena ATP kerääntyy, jonka määrä riippuu myös suoraan veren glukoosipitoisuudesta,

4. ATP: n kertyminen stimuloi ionisten K + -kanavien sulkemista, mikä johtaa membraanin depolarisaatioon,

5. Kalvon depolarisaatio johtaa potentiaalisesti riippuvien Ca2 + -kanavien avaamiseen ja Ca2 + -ionien virtaukseen soluun,

6. Saapuvat Ca2 + -ionit aktivoivat fosfolipaasi C: tä ja käynnistävät kalsiumfosfolipidisignaalin kantomekanismin muodostamalla DAG: n ja inositolitrifosfaatin (IF3)

7. IF: n ulkonäkö3 sytosolissa avataan Ca2 + -kanavia endoplasmisessa retikuliossa, mikä nopeuttaa Ca2 + -ionien kertymistä sytosoliin,

8. Ca2 + -ionien konsentraation jyrkkä kasvu solussa johtaa erittävien rakeiden siirtymiseen plasmamembraaniin, niiden fuusioon sen kanssa ja kypsien insuliinikiteiden eksosytoosin ulkopuolelle,

9. Seuraavaksi kiteiden hajoaminen, Zn 2+ -ionien erottaminen ja aktiivisten insuliinimolekyylien vapautuminen verenkiertoon.

Kaavio insuliinisynteesin solunsisäisestä säätelystä osallistumalla glukoosiin

Kuvattua johtamismekanismia voidaan säätää yhteen suuntaan tai toiseen useiden muiden tekijöiden, kuten aminohappojen, rasvahappojen, ruoansulatuskanavan hormonien ja muiden hermosäädösten, vaikutuksen alaisena.

Aminohapoista lysiini ja arginiini vaikuttavat eniten hormonin erittymiseen. Mutta ne eivät itse yksinään stimuloi eritystä, niiden vaikutus riippuu hyperglykemian läsnäolosta, ts. aminohapot tehostavat vain glukoosin vaikutusta.

Vapaat rasvahapot ovat myös tekijöitä, jotka stimuloivat insuliinin eritystä, mutta myös vain glukoosin läsnä ollessa. Kun hypoglykemialla on päinvastainen vaikutus, joka estää insuliinigeenin ilmentymisen.

Looginen on insuliinierityksen positiivinen herkkyys ruoansulatuskanavan hormonien vaikutukselle - inkretiinit (enteroglukagon ja glukoosista riippuvaista insulinotrooppista polypeptidiä), kolecystokiniini, sekretiini, gastriini, mahalaukun estävä polypeptidi.

Kliinisesti tärkeä ja jossain määrin vaarallinen on lisääntynyt insuliinieritys, jolla on pitkäaikainen altistus somatotrooppiselle hormonille, ACTH: lle ja glukokortikoidille, estrogeeneille, progestiinille. Tämä lisää β-solujen poistumisen riskiä, ​​insuliinisynteesin vähenemistä ja insuliiniriippuvaisen diabeteksen esiintymistä. Tämä voidaan havaita käytettäessä näitä hormoneja hoidossa tai niiden hyperfunktioihin liittyvissä patologioissa.

Haiman β-solujen hermosäätö sisältää adrenergisen ja kolinergisen säätelyn. Kaikki jännitykset (emotionaalinen ja / tai fyysinen rasitus, hypoksia, hypotermia, vammoja, palovammoja) lisäävät sympaattisen hermoston toimintaa ja estävät insuliinin eritystä α-aktivoitumisen vuoksi.2-adrenergisiin reseptoreihin. Toisaalta stimulaatio β2-adrenoreceptorit johtavat lisääntyneeseen eritykseen.

Insuliinin eritystä lisää myös n.vagus, jota puolestaan ​​ohjaa hypotalamus, joka on herkkä veren glukoosipitoisuudelle.

tavoite

Insuliinireseptorit löytyvät lähes kaikista kehon soluista, paitsi hermosoluja, mutta eri määriä. Hermosoluissa ei ole insuliinireseptoreita, koska jälkimmäinen ei yksinkertaisesti läpäise veri-aivoestettä.

Toimintamekanismi

Insuliinireseptori on glykoproteiini, joka on rakennettu kahdesta dimeeristä, joista kukin koostuu a- ja p-alayksiköistä (aβ).2. Molemmat alayksiköt koodaavat yhden kromosomin 19 geenin ja ne muodostetaan yksittäisen prekursorin osittaisen proteolyysin tuloksena. Reseptorin puoliintumisaika on 7-12 tuntia.

Kun insuliini sitoutuu reseptoriin, reseptorin konformaatio muuttuu ja ne sitoutuvat toisiinsa muodostaen mikroaggregaatteja.

Insuliinin sitoutuminen reseptoriin aloittaa fosforylaatioreaktioiden entsymaattisen kaskadin. Ensinnäkin, autofosforyloidut tyrosiinitähteet itse reseptorin solunsisäisessä domeenissa. Tämä aktivoi reseptorin ja johtaa seriinitähteiden fosforylaatioon erityisessä proteiinissa, jota kutsutaan insuliinireseptorin substraatiksi (SIR tai useammin englantilaisen insuliinireseptorin substraatin IRS). Tällaisia ​​IRS-tyyppejä on neljä: IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4. Insuliinireseptorin substraatit sisältävät myös proteiinit Grb-1 ja Shc, jotka eroavat IRS-aminohapposekvenssistä.

Kaksi mekanismia insuliinin vaikutusten toteuttamiseksi

Muita tapahtumia on jaettu kahteen suuntaan (yksityiskohtaisesti):

1. Fosfoinositol-3-kinaasin aktivoitumiseen liittyvät prosessit ohjaavat pääasiassa proteiinien, hiilihydraattien ja lipidien metabolian reaktioita (insuliinin nopea ja erittäin nopea vaikutus). Tähän sisältyy myös prosesseja, jotka säätelevät glukoosi- kuljettajien (GluT) aktiivisuutta ja glukoosin ottoa.

2. MAP-kinaasientsyymien aktiivisuuteen liittyvät reaktiot - yleensä ne kontrolloivat kromatiinin aktiivisuutta (insuliinin hidas ja hyvin hidas vaikutus).

Tällainen alajako on kuitenkin ehdollinen, koska solussa on entsyymejä, jotka ovat herkkiä molempien kaskadireittien aktivoitumiselle.

Insuliinin vaikutusten nopeus

Insuliinin biologiset vaikutukset jaetaan kehitystasolla:

Erittäin nopeita tehosteita (sekuntia)

Nämä vaikutukset liittyvät transmembraanikuljetusten muutoksiin:

1. Na + / K + -ATPaasin aktivointi, joka aiheuttaa Na + -ionien vapautumisen ja K + -ionien pääsyn soluun, mikä johtaa insuliinille herkkien solujen (paitsi hepatosyyttien) kalvojen hyperpolarisoitumiseen.

2. Na + / H + -vaihtimen aktivointi monien solujen sytoplasmisessa membraanissa ja poistuminen H + -ionien solusta Na + -ionien vastineeksi. Tämä vaikutus on tärkeä tyypin 2 diabeteksen verenpainetaudin patogeneesissä.

3. Kalvon Ca2 + -ATPaasien inhibointi johtaa Ca2 + -ionien retentioon solun sytosolissa.

4. Poistu glukoosi-kuljettajien GluT-4 myosyyttien ja adiposyyttien membraanista ja kasvaa 20–50-kertaiseksi glukoosikuljetuksen tilavuuteen soluun.

Nopeat tehosteet (minuutit)

Nopeat vaikutukset muodostuvat metabolisten entsyymien ja säätelyproteiinien fosforylaation ja defosforylaation muuttumisesta. Tämän seurauksena aktiviteetti kasvaa.

  • glykogeenisyntaasi (glykogeenivarasto),
  • glukokinaasi, fosfofruktokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
  • pyruvaattidehydrogenaasi (saada asetyyli-SKOA),
  • HMG-Scoa-reduktaasi (kolesterolin synteesi),
  • asetyyli-Sko-karboksylaasi (rasvahappojen synteesi),
  • glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t
  • fosfodiesteraasi (hormonien adrenaliinin, glukagonin jne. mobilisoinnin vaikutusten lopettaminen).

Hitaat vaikutukset (minuutit)

Hitaita vaikutuksia ovat metabolian, solujen kasvun ja jakautumisen aiheuttamien proteiinien geenien transkriptionopeuden muutos, esimerkiksi:

1. Entsyymisynteesin induktio

  • glukokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
  • ATP-sitraatti-lyaasi, asetyyli-SCA-karboksylaasi, rasvahapposyntaasi, sytosolinen malaatidehydrogenaasi (rasvahappojen synteesi),
  • glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t

2. mRNA-synteesin repressio, esimerkiksi PEP-karboksykinaasille (glukoneogeneesi).

3. Lisää ribosomaalisen proteiinin S6 seerumin fosforylaatiota, joka tukee translaatioprosesseja.

Hyvin hitaita vaikutuksia (tunti-päivä)

Hyvin hitaat vaikutukset toteuttavat mitogeneesiä ja solujen lisääntymistä. Näitä vaikutuksia ovat esimerkiksi

1. Somatomediinin synteesin maksan kasvu kasvuhormonista riippuen.

2. Lisätään solujen kasvua ja lisääntymistä synergismissa somatomediinin kanssa.

3. Solujen siirtyminen G1-vaiheesta solusyklin S-vaiheeseen.

patologia

vajaatoiminta

Insuliinista riippuvainen ja insuliinista riippumaton diabetes. Näiden patologioiden diagnosoimiseksi klinikalla käytetään aktiivisesti stressitestejä ja insuliinin ja C-peptidin pitoisuuden määrittämistä.

Endokriiniset materiaalit / insuliinierityksen molekyylimekanismit ja sen vaikutus k: hen

Tämä tiedosto on Medinfo-kokoelmasta.

FidoNet 2: 5030/434 Andrey Novicov

Kirjoitamme tiivistelmiä tilaukseen - sähköposti: [email protected]

Medinfo tarjoaa sinulle suurimman venäläisen lääketieteen kokoelman

tiivistelmät, tapaushistoria, kirjallisuus, koulutusohjelmat, testit.

Tule http://www.doktor.ru - Venäjän lääketieteen palvelin kaikille!

insuliinierityksen molekyylimekanismit ja sen vaikutus soluihin

Insuliini on 51 aminohapon muodostama polypeptidi- hormoni. Langerhansin haiman saarekkeiden cells-solut erittävät sen vereen. Insuliinin pääasiallinen tehtävä on proteiinien, rasvojen, hiilihydraattien metabolian säätely. Tämä on anabolinen hormoni. Sen vaikutukset lihas-, maksa- ja rasvakudokseen: glukoosin, aminohappojen, rasvahappojen imeytymisen stimulointi soluilla; glykogeenisynteesin, proteiinien, triglyseridien tehostaminen; glykolyysin stimulaatio; ja glukoogeneesin estäminen ja glykogeenin, proteiinien ja triglyseridien hajoaminen. Insuliinien erittyminen on vähäistä paastoamisen, lihasten ja hermoston kuormituksen sekä muiden stressin muotojen aikana, kun hiilihydraattien ja rasvojen käyttö lisääntyy, ja se on maksimaalinen syömisen jälkeen.

Insuliinin eritystä kontrolloivat veressä kiertävien ravintoaineiden (glukoosi, aminohapot, rasvahapot) pitoisuuden muutokset, erityksen hermosuolen vaiheeseen erittyvät ruoansulatuskanavan hormonit (esimerkiksi HIP, gastriini, sekrekiini) ja erilaiset välittäjäaineet (klassisen asetyylikoliinin lisäksi sellaiset peptidivälittäjät, kuten VIP ja kolecystokinin). Nämä hormonit ja välittäjät aiheuttavat insuliinierityksen niin sanottuja enteroinsulaarisia ärsykkeitä. On huomattava, että niiden arvo on toissijainen; toisin sanoen elintarvikkeiden ärsykkeet ovat tärkeimmät ärsykkeet. Esimerkiksi veren glukoosipitoisuus kasvaa [tavallisesti saavuttaen 6 - 9 mmol / l (normaali: 5 mmol / l)], insuliinin eritystä stimuloidaan, ja tätä vaikutusta tehostavat ruoansulatuskanavan hormonit.

On osoitettu, että ravinteiden vaikutukset haiman cells-solujen eritysaktiivisuuteen ovat seurausta niiden suorasta vuorovaikutuksesta rauhasolujen solukalvojen kanssa. Glukoosi ja muut metaboloituvat ravintoaineet (mukaan lukien jotkut aminohapot ja rasvahapot) kuljetetaan Langerhansin saarekkeiden lets-soluihin, joissa ATP muodostuu aineenvaihdunnan aikana. Uskotaan, että ATP: n tuottaminen saa aikaan stimulaation insuliinierityksen aloittamiseksi muuttamalla kalvopotentiaalia, jolloin saadaan lopulta Ca2 + -ionien virtaus sytoplasmaan.

Rauhassa membraanin potentiaali (PP) kalvon sisäpinnalla on -50-70 mV. Kuten tiedetään, PP: n muutoksia kontrolloidaan enemmän kalsiumin läpäisevyyden muutoksilla. 2-solukalvoissa on kaksi kaliumkanavien tyyppiä (ATP-herkät ja Ca-herkät), jotka molemmat osallistuvat insuliinin eritykseen.

Muodostunut ATP aiheuttaa ATP-herkkien kaliumkanavien sulkemisen. Tämä estää K +: n vapautumisen solusta, mikä on seurausta positiivisten varausten kertymisestä siinä ja siten membraanin depolarisaatiossa. Saatuaan kynnyksen (potentiaalinen 15 mV: n väheneminen) potentiaalisesti herkät Ca-kanavat avautuvat, jolloin Ca2 + -ionit kulkeutuvat soluihin. Ca 2+: lla avautuvat Ca-herkät kaliumkanavat tulevat soluun, jolloin K + tulee ulos, palauttaa PP: n.

Ca2 + -ionit antavat insuliinieritystä erittyvistä rakeista useilla tavoilla:

1) Positiivisesti varautuneet Ca2 + -ionit helpottavat eksosytoosia (insuliini erittyy soluista tällä tavalla), vähentämällä sähköstaattista repulsiota plasmamembraanin negatiivisesti varautuneiden pintojen ja erittyvien rakeiden kalvojen välillä.

2) Ca 2+ helpottaa rakeiden liikkumista solujen sisällä, koska se vaikuttaa aktiinia ja tubuliinia sisältävien supistuvien proteiinien toimintaan (mikrotubulus ja mikrofilamentit).

3) Ca2 + sitoutuu kalmoduliiniin; Tämä aktivoi adenylaattisyklaasin entsyymin, katalysoimalla ATP: n konversiota cAMP: ksi. Tämä sekundaarinen välittäjä muodostuu myös AC: n suoran aktivoinnin seurauksena ruoansulatuskanavan hormonien avulla. Syklinen AMP tehostaa insuliinin eritystä lisäämällä cells-solujen herkkyyttä kalsiumin stimuloivaan vaikutukseen. P-solujen herkkyyden Ca2 +: een lisääntymisen taustalla olevista soluprosesseista tiedetään vähän. Oletetaan, että entsyymit (kuten proteiinikinaasit) aktivoituvat, jotka vaikuttavat mittubuloiden ja mikrofilamenttien toimintaan.

4) other-solujen herkkyys Ca 2+: lle lisääntyy myös muilla sekundaarisilla lähettimillä (inositolitrifosfaatti ja diatsyyliglyseroli), oletettavasti samalla tavalla. Nämä sekundääriset välittäjät muodostuvat entero-saaren akselin (ac, kolecystokinin) neurotransmitterien vuorovaikutuksesta plasmamembraaniin integroidun fosfolipaasi C: n kanssa.

Jälleen kerran on korostettava, että edellä luetellut toissijaiset lähettäjät parantavat insuliinin eritystä; tärkein ärsyke on glukoosipitoisuuden lisääntyminen.

Insuliinin vaikutus soluihin

Insuliinin erittymisen jälkeen solunulkoiseen tilaan se kulkee endoteelisulun läpi ja menee veriin. Viime aikoina solujen glukoosinoton mekanismi on tullut tunnetuksi. Nämä solut sisältävät pieniä vesikkeleitä, jotka sisältävät spesifisiä proteiinimakromolekyylejä, joita kutsutaan glukoosinkuljettajiksi. Insuliini stimuloi vesikkelikalvojen fuusiota plasmamembraanin kanssa ja aktivoi glukoosinsiirtimet, jotka siirtävät glukoosia soluun. Insuliini on vastuussa heksokinaasin entsyymin synteesistä, joka fosforyloi glukoosia soluun saapuessaan. Hormonin vaikutukset solutasolla saavutetaan aktivoimalla tai päinvastoin estämällä entsyymien aktiivisuutta tai muuttamalla entsyymien synteesinopeutta transkription ja translaation tasolla.

Transmembraanisen hormonin transduktiopolun tyrosiinikinaasi. Insuliinitoiminnan aloittaminen johtuu hormoni- reseptorin vuorovaikutuksesta. Insuliinireseptorit kuuluvat heterotetrameeristen tyrosiinikinaasireseptorien perheeseen. Ne muodostavat kaksi paria  ja  alayksiköitä, jotka on kiinnitetty disulfidisilloilla. Kaksi -alayksikköä muodostaa yhden sitoutumiskohdan ligandille. H-P-kompleksin muodostuminen saa aikaan entsyymien "upotetun" oph-alayksikköön autofosforylaation tyrosiinitähteiden avulla; johtuu lisääntyneestä entsymaattisesta (tyrosiinikinaasi) reseptoriaktiivisuudesta. Signaali lähetetään edelleen kaskadireaktioiden kautta:

1) Entsyymien (kinaasien ja fosfataasien) kaskadi johtaa insuliinin vaikutuksia aiheuttavien entsyymien aktiivisuuden lisääntymiseen tai estoon fosforylaation tai defosforylaation avulla. Esimerkiksi insuliinilla on stimuloiva vaikutus glykogeenin muodostumiseen, mikä lisää glykogeenisyntetaasin aktiivisuutta (defosforylaatio) ja inhiboi glykogeenifosforylaasia.

2) Insuliinin vaikutuksia, kuten jo mainittiin, voidaan myös moduloida muuttamalla entsyymisynteesin nopeutta transkription ja translaation tasolla. Tämä polku sisältää: c-myc: n (tai c-fos: n) c-myc: n (tai c-fos: n) c-myc (tai c-fos): n vuorovaikutuksen c-myc (c-fos): n riippuvaisia ​​elementtejä sisältävän MAP-kinaasikaskadin fosforylaation synteesinopeuden c-myc (c-fos) kanssa entsyymejä.

Patologiset prosessit, jotka liittyvät insuliinierityksen heikentyneisiin molekyylimekanismeihin ja sen vaikutukseen soluihin

Vakavilla hiilihydraatti- ja rasva-aineenvaihdunnan loukkauksilla ihmisillä on vakava hormonaalinen sairaus  diabetes. Tällä hetkellä uskotaan, että diabeteksen patogeneesi perustuu insuliinin ja mahdollisesti myös useiden muiden hormonien säätelytoimien yhdistettyyn rikkomiseen kudoksessa; tämän seurauksena elimistössä esiintyy absoluuttista tai suhteellista insuliinin puutetta yhdistettynä absoluuttiseen tai suhteelliseen glukagonin tai muiden "diabetogeenisten" hormonien ylimäärään.

Hormonien vaikutuksen epätasapaino johtaa vastaavasti vakaan hyperglykemian (verensokeripitoisuus yli 130 mg%), glykosurian ja polyurian kehittymiseen. Kaksi viimeistä oireet antoivat taudin  diabetes mellituksen tai diabetes mellituksen nimen. Hiilihydraattien heikentyneen käytön ja varastoinnin lisäksi diabeteksessa esiintyy erilaisia ​​rasvapitoisuuden häiriöitä, jotka johtavat hyperlipidemiaan ja näin ollen ketonikappaleiden lisääntyneeseen muodostumiseen (tämä aiheuttaa pH-asidoosin vähenemisen).

Seuraavat diabeteksen muodot erotetaan toisistaan:

Riittämättömällä insuliinierityksellä kehittyy insuliinista riippuva (insuliinista herkkä) diabeteksen muoto.

Kun kohdekudokset herkistyvät jyrkästi insuliiniin, kehittyy ei-insuliinista riippuva (insuliiniresistentti) muoto.

Diabeteksen hoidossa käytetään erilaisia ​​insuliinivalmisteita (vain taudin ensimmäisessä muodossa); matala carb ruokavalio; sokeria alentavat synteettiset lääkeaineet sulfanyyliurea ja biguanidi (nämä lääkkeet stimuloivat insuliinin eritystä ja / tai lisäävät kohdesolujen herkkyyttä hormonille).

Siten tarvitaan tietoa insuliinin erityksen molekyylimekanismeista ja sen vaikutuksesta soluihin, jotta voidaan määrittää, missä määrin patologinen prosessi on syntynyt ja mikä tapa diabeteksen hoitamiseksi on tehokas.

Peter R. Flatt ja Clifford J. Bailey. ”Insuliinin erityksen ja insuliinitoiminnan molekyylimekanismit”. Journal of Biological Education (1991) 25 (1)