Image

Insuliini - suosituin
XX luvun molekyyli

Kemian historiassa tapahtumissa esiintyi draamaa, joka muistutti sietämättömän huippukokouksen myrskyä, jonka itsenäiset kiipeilijät yrittivät samanaikaisesti nousta eri reiteillä. Tähän liittyy kilpailutilanne - kuka nousee ensin alkuun?

Seuraavassa keskustelussa keskitytään insuliinin synteesiin - tapahtumaan, josta on tullut merkittävä saavutus kemian tieteessä. Aivan kuten ennen huippukokousta, kiipeilijät luovat perus-, väli- ja hyökkäysleirit, insuliinin synteesi oli hyvin valmistautunut, mutta eivät ne, jotka päättivät valloittaa huippukokouksen, vaan edeltävien tutkijoiden vankka työ. Voimme luottavaisesti sanoa, että lähteiden sillan luominen ei ole yhtä vaikuttava kuin seuraava hyökkäys. Insuliinia voidaan perustellusti kutsua 20. vuosisadan suosituimmaksi molekyyliksi; Seitsemän (!) Nobel-palkinnon saajan nimi liittyy tämän yhdisteen tutkimukseen.

Pelastava proteiini

XX-luvun puolivälissä. insuliini oli yksi voimakkaimmin tutkituista aineista. Syynä on se, että yhden vakavimmista sairauksista - diabetesta - oli mahdollista selittää. Tauti tapahtuu, kun elimistössä ei ole riittävästi hormonia * insuliinia. Insuliini laukaisee prosesseja, jotka tuottavat glukoosia (sokeria) soluille ja stimuloivat myös solunsisäisiä mekanismeja, jotka mahdollistavat glukoosin imeytymisen.

Insuliinin puuttuessa solut eivät käytä glukoosia, se kerääntyy veressä ja alkaa päästä virtsaan munuaisilla. Kohonnut veren glukoosipitoisuus ja sen erittyminen virtsaan johtavat painonpudotukseen, liialliseen virtsaamiseen, jatkuvaan voimakkaaseen janoon ja nälkään. Keho pyrkii kompensoimaan kaloreiden puutetta, jonka se menettää virtsassa glukoosin muodossa, ja alkaa käyttää rasvavarastoja ja kudosproteiineja (pääasiassa lihaksia). On väsymystä, uneliaisuutta, pahoinvointia, metabolisia prosesseja häiriintynyt, mikä voi johtaa diabeettiseen koomaan, ja jos se jätetään hoitamatta, se johtaa kuolemaan.

Diabetes löytyy kaikkien maiden väestöstä ja kaikista roduista. Varhaisin kuvaus tästä taudista tehtiin noin 3000 vuotta sitten antiikin Intiassa. Taudin yksityiskohtaiset oireet (liiallinen virtsaaminen, liiallinen jano ja painon lasku) on kuvattu kohdassa I c. BC Sairaus sai nimensä kreikkalaisesta diabeteksesta, joka tarkoittaa "virtausta läpi, läpi" (eli liiallista virtsaamista).

Tämän taudin systemaattinen tutkimus kesti yli yhden vuosisadan. XVII-luvulla. Englantilainen lääkäri T. Willis kiinnitti huomiota siihen, että näillä oireilla olevilla potilailla virtsan maku on makea (vain todellinen tiedemies voisi tehdä tällaisen analyysin). Kuva alkoi selvitä Ranskan fysiologin Claude Bernardin (1813–1878) kokeiden jälkeen, jossa hän havaitsi koiria, joilla oli poistettu haima. Hänen kokeilunsa jatkoivat vuonna 1889 saksalaiset fysiologit Josef von Mehring ja Oskar Minkowski. He poistivat kirurgisesti haiman koirilla ja sitten he havaitsivat veren glukoosipitoisuuden jyrkän nousun, sen esiintymisen virtsassa ja muita diabeteksen oireita. Näin ollen he kokeilivat kokeellisesti haiman ja diabeteksen välistä yhteyttä.

D. McLeod
(1876-1935)

Jotkut fysiologit ovat ehdottaneet, että haima tuottaa ainetta, joka edistää glukoosin imeytymistä kehossa. Vuonna 1916 saksalainen fysiologi Charpy-Schafer nimesi tämän hypoteettisen aineen insuliiniksi (latinalaisesta insulasta, saarekkeesta, koska tässä vaiheessa selvästi havaittuja haimasolujen ryhmiä kutsuttiin Langerhansin saarekeiksi). Sitten se oli vain oletus, joka vahvistettiin myöhemmin.

F.Banting
(1891-1941)

Vuonna 1921 kolme Kanadan tutkijaa - fysiologian professori Toronton yliopistossa (Kanada), John MacLeod, kirurgi Frederick Banting ja lääkäri-fysiologi Charles Best onnistui eristämään insuliinia koe-eläinten haimasta. Ensimmäiset kokeet saadun lääkkeen tuomisesta koirille, joilla oli poistettu haima, osoittivat merkittävästi alentuneen verensokeritason eläimissä ja parantuneen kliinisen kuvan.

H. Paras
(1899-1978)

Tammikuun 11. päivänä 1922 (maailman lääketieteen historian merkittävä tekijä) ensimmäiselle potilaalle, joka oli kärsinyt vakavasta diabetesta, otettiin käyttöön puhtaampi ja aktiivisempi insuliini. Saadun positiivisen vaikutuksen jälkeen suoritettiin samanlaisia ​​testejä useammalle potilaalle. Lääketieteessä - hormonihoidossa oli uusi suunta.

Vuonna 1923 McLeod ja Banting saivat Nobelin fysiologian ja lääketieteen palkinnon "insuliinin löytämisestä". Paras ei ollut mukana palkinnonsaajien luettelossa, ja Banting antoi hänelle puolet saadusta rahasta (todellisen tiedemiehen arvoinen ele).

Vuonna 1926 perustettiin insuliinin massatuotanto. Monet tuhannet diabeetikot, jotka oli aiemmin tuomittu kuolemaan, pelastettiin ja voivat johtaa suhteellisen normaaliin elämään säännöllisesti ottamalla lääkkeitä.

Lääkkeestä kemiaan

Fysiologit MacLeod ja Banting hoitivat potilaita, joilla oli eläinten haiman ote. Kemistit ovat kuitenkin aina olleet kiinnostuneita siitä, miten tietty yhdiste on järjestetty. Kiteisessä muodossa oleva insuliini pystyi ensin saamaan aikaan vuonna 1926 G. Abel. Hänen työnsä johdosta hoidettiin huumeiden teollista tuotantoa. Abel määritteli myös insuliinin koostumuksen, tuli selväksi, että aine on proteiinimolekyyli. Tästä lähtien lääketieteen insuliinitutkimukset siirretään kemian alalle, tarkemmin sanottuna, biokemikaalien käsiin.

F.Senger
(s. 1918)

Kaikki edellä mainitut teokset valmistelivat ratkaisevan vaiheen, jonka avulla voitiin selvittää, miten molekyyli on järjestetty, mikä herätti niin monen tutkijan huomion. Tämän ongelman ratkaisi amerikkalainen biokemisti Frederick Senger. Aluksi hän kehitti menetelmän terminaalisten aminoryhmien tunnistamiseksi proteiinimolekyylissä käsittelemällä sitä emäksisessä väliaineessa dinitrofluoribentseenin kanssa (myöhemmin tämä menetelmä tuli klassiseksi). Sitten hän kirjaimellisesti purki koko insuliinimolekyylin ja määritteli aminohappojen koostumuksen, joka saatiin käyttämällä uusimpia menetelmiä - A.Tizeliusin kehittämä elektroforeesi (Nobel-palkinto, 1948) ja A.Martinin ja R.Singin (Nobelin palkinnon saajat, 1952) parantama kromatografia g). Aminohappojen muodostamiseksi, joista proteiinimolekyyli kerätään, on kuitenkin vain puolet työstä ja vähemmän monimutkainen. Tärkeintä - selvittää ketjun järjestys.

Sanger kehitti suunnitelman, jonka mukaan erityisesti valittujen entsyymien (biologiset katalyytit) avulla hän suoritti proteiiniketjun jakamisen pieniksi segmenteiksi aiemmin määritellyillä alueilla ja verrattiin sitten niiden koostumusta. Teos oli täydellinen yhdistelmä logiikkaa ja kokeellista taitoa, ja vuonna 1958 tutkijalle myönnettiin Nobelin palkinto "työstään proteiinien, erityisesti insuliinin, rakenteessa". Hänen menetelmänsä Senger täynnä kirjaimellisesti ajan mittaan hänen tekniikastaan ​​on tullut yleinen periaate proteiinien rakenteen tutkimiseksi.

Vincent
Du vigno
(1901-1978)

Samalla huomaamme, että Sanger, joka on käyttänyt samankaltaisia ​​loogisia rakenteita, mutta muuttamalla hieman käytettyä menetelmää ja reagensseja, pystyi luomaan sarjan fragmentteja kuuluisan DNA-kaksoiskierteen rakenteessa. Näille tutkimuksille vuonna 1980 Senger (W. Gilbertin ja P. Bergin kanssa) sai toisen Nobelin palkinnon "osallistumisesta nukleiinihappojen emästen sekvenssin määrittämiseen". Sanger on siis ainoa kahdesti Nobelin kemian alan palkinnonsaaja. Kukaan ei olisi voinut kuvitella, että nämä DNA-testit avaavat lopulta uuden sivun insuliinikemiassa, mutta tästä keskustellaan myöhemmin.

Dorothy
Crowfoot Hodgkin
(1910-1994)

Amerikkalainen biokemisti Vincent Du Vigno, joka oli tutkinut insuliinia jo useita vuosia Sengerin työn oppimisen jälkeen, päätti käyttää menetelmäänsä kahden muun hormonin (vasopressiini ja oksitosiini) rakenteen selvittämiseksi. Hän ei kuitenkaan luonut rakennetta vaan syntetisoi myös näiden hormonien molekyylit. Itse asiassa hän oli ensimmäinen, joka syntetisoi luonnollisia polypeptidejä. Tämä tiedemiehen työ sai Nobelin palkinnon vuonna 1955, ts. hän sai palkinnon kolme vuotta aikaisemmin kuin Senger, jonka ajatukset auttoivat häntä saavuttamaan tällaisen upean tuloksen. Du Vignon teokset avasivat tietä insuliinin synteesille.

Sillä välin insuliinitutkimuksia jatkettiin. Insuliinin terapeuttisten ominaisuuksien selvittäminen mahdollisti sen, että sen useiden molekyylien, niin sanotun Zn-insuliinin, sinkkikompleksilla on pidempi terapeuttinen vaikutus. Tämän kompleksin rakenne osoittautui hyvin monimutkaiseksi (se sisältää lähes 800 atomia), joten analyysin fysikaalis-kemialliset menetelmät olivat mukana. Vuonna 1972 englantilainen biofyysikko Dorothy Crowfoot-Hodgkin (voittaja 1964 Nobelin palkinnosta, joka määritteli biologisesti aktiivisten aineiden röntgenkuvat) määritteli tämän erittäin monimutkaisen monimutkaisen kolmiulotteisen rakenteen.

Biokemistien yksinkertaistettu kieli

Ennen kuin tarkastelemme insuliinimolekyylin rakennetta, kerro, miten biokemistit kuvaavat proteiinimolekyylejä.

Kaikki proteiinit ovat polymeerejä, joiden ketjut on koottu aminohappojen fragmenteista. Aminohapot ovat orgaanisia yhdisteitä, jotka sisältävät aminoryhmän NH2 ja karboksyyliryhmä COOH. Vain aminohapot osallistuvat proteiinien muodostumiseen, jossa aminoryhmän ja karboksyyliryhmän välillä on vain yksi hiiliatomi. Yleisesti ottaen ne voidaan esittää kaavalla H2N-CH (R) –COOH. Hiiliatomiin sitoutunut R-ryhmä (joka on amino- ja karboksyyliryhmän välillä) määrittää proteiinien muodostavien aminohappojen välisen eron. Tämä ryhmä voi koostua vain hiiliatomeista ja vedystä, mutta useammin sisältää C: n ja H: n lisäksi erilaisia ​​funktionaalisia ryhmiä. Olemassa olevien aminohappojen (teoreettisesti mahdollisten aminohappojen lukumäärä on rajaton) joukosta, vain kaksikymmentä, niin sanottua "perustavaa" aminohappoa, osallistuu proteiinien muodostumiseen. Insuliinin "rakentamiseksi" luonto käytti 16 aminohappoa (sallittua kaksikymmentä) (taulukko 1).

insuliini

Insuliini, joka sai nimensä haiman saarekkeiden nimestä (latinalainen insula-saareke), oli ensimmäinen proteiini, jonka F. Sanger havaitsi vuonna 1954 (ks. Luku 1). Puhdas insuliini saatiin vuonna 1922 sen jälkeen, kun se oli löydetty F. Bantingin ja C. Bestin haiman saarekkeen uutteista. Insuliinimolekyyli, joka sisältää 51 aminohappotähdettä, koostuu kahdesta polypeptidiketjusta, jotka on kytketty toisiinsa kahdessa kohdassa disulfidisilloilla. Insuliinin ja sen edeltäjän, proinsuliinin, rakenne on esitetty luvussa 1 (ks. Kuva 1.14). Tällä hetkellä on tavallista nimetä 21-jäseninen peptidi insuliini-A-ketjun ja B-ketjun kanssa - peptidi, joka sisältää 30 aminohappotähdettä. Monissa laboratorioissa on lisäksi suoritettu insuliinin kemiallista synteesiä. Lähinnä sen rakenteessa ihmisen insuliiniin on sian insuliini, jolla on asemassa 30 asemassa 30 olevan ketjun aline, asemassa 30.

Insuliinin aminohapposekvenssissä ei ole merkittäviä eroja eri eläimistä. Insuliinit eroavat ketjun A aminohappokoostumuksista kohdissa 8–10.

Modernien käsitteiden mukaan insuliinibiosynteesi suoritetaan haiman saarekkeiden β-soluissa sen edeltäjäprinsuliinista, jonka D. Steiner eristettiin ensimmäisen kerran vuonna 1966. Tällä hetkellä ei ole pelkästään proinsuliinin ensisijainen rakenne selvitetty, vaan myös sen kemiallinen synteesi on suoritettu (ks. Kuva 1.14). Proinsuliinia edustaa yksittäinen polypeptidiketju, joka sisältää 84 aminohappotähdettä; sillä ei ole biologista, ts. hormonaalinen, aktiivisuus. Haiman saarekkeiden mikrosomien p-solufraktiota pidetään insuliinisynteesin kohdalla; inaktiivisen proinsuliinin konversio aktiiviseksi insuliiniksi (merkittävin osa synteesiä) tapahtuu, kun proinsuliini siirretään ribosomeista erittyviin rakeisiin osittaisen proteolyysin avulla (peptidin pilkkominen, joka sisältää 33 aminohappotähdettä polypeptidiketjun C-päässä tai C-peptidi) ). C-peptidin pituuden ja primaarirakenteen muutokset vaihtelevat suuresti eri eläinlajeissa kuin A- ja B-insuliiniketjujen sekvenssi. Todettiin, että insuliinin ensimmäinen prekursori on preproinsuliini, joka sisältää proinsuliinin lisäksi ns. Johtajan tai signaalin, sekvenssin N-päässä, joka koostuu 23 aminohappotähteestä; proinsuliinimolekyylin muodostuksen aikana tämä signaalipeptidi pilkotaan erityisellä peptidaasilla. Lisäksi proinsuliinimolekyyli läpikäy myös osittaisen proteolyysin, ja trypsiinin kaltaisen proteinaasin vaikutuksesta kaksi emäksistä aminohappoa irrotetaan peptidin C vastaavasta N- ja C-päästä, Arp-Arg ja Lys-–Arg-dipeptidit (katso kuvio 1.14). Entsyymien luonne ja tämän tärkeän biologisen prosessin hienovaraiset mekanismit - aktiivisen insuliinimolekyylin muodostuminen ei kuitenkaan ole täysin ymmärretty.

Proinsuliinista syntetisoitu insuliini voi esiintyä useissa muodoissa, jotka eroavat biologisista, immunologisista ja fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksistaan. Erotetaan kaksi insuliinimuotoa: 1) vapaa, vuorovaikutuksessa kiteistä insuliinia varten saatujen vasta-aineiden kanssa ja stimuloimalla glukoosin ottoa lihas- ja rasvakudoksissa; 2) liittyy, ei reagoi vasta-aineiden kanssa ja toimii vain rasvakudosta vastaan. Tällä hetkellä sitoutuneen insuliinimuodon olemassaolo on osoitettu ja sen lokalisointi on todettu seerumin proteiinifraktioissa, erityisesti transferriinin ja a-globuliinin alalla. Sitoutuneen insuliinin molekyylipaino on 60 000 - 100 000. Lisäksi on olemassa myös ns. Insuliinimuoto, joka eroaa kahdesta aiemmasta fysikaalis-kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien sarjassa, joka on väliasennossa ja näkyy vastauksena kehon nopeaan insuliinitarpeeseen.

Insuliinin synteesin fysiologisessa säätelyssä määräävässä asemassa on veren glukoosipitoisuus. Siten veren glukoosin lisääntyminen aiheuttaa insuliinierityksen kasvua haiman saarekkeissa, ja sen sisällön väheneminen päinvastoin hidastaa insuliinin eritystä. Palautteen tyypin hallinnan ilmiötä pidetään yhtenä tärkeimmistä verensokerin säätelymekanismeista. Insuliinin erittymiseen vaikuttavat myös elektrolyytit (erityisesti kalsiumionit), aminohapot, glukagoni ja sekretiini. On saatu näyttöä syklaasijärjestelmän roolista insuliinin erityksessä. Oletetaan, että glukoosi toimii signaalina adenylaattisyklaasin aktivoimiseksi, ja että tässä järjestelmässä muodostunut cAMP toimii signaalina insuliinin eritykselle.

Insuliinin riittämättömällä erityksellä (tarkemmin sanottuna riittämätön synteesi) kehittyy tietty sairaus, diabetes mellitus (ks. Luku 10). Kliinisesti havaittavien oireiden (polyuria, polydipsia ja polyfagia) lisäksi diabetekselle on ominaista joukko spesifisiä metabolisia häiriöitä. Siten potilaat kehittävät hyperglykemiaa (glukoosipitoisuuden lisääntymistä veressä) ja glykosuriaa (glukoosin erittymistä virtsaan, jossa se tavallisesti puuttuu). Metaboliset häiriöt sisältävät myös glykogeenin lisääntyneen hajoamisen maksassa ja lihaksissa, hidastaa proteiinien ja rasvojen biosynteesiä, vähentää glukoosioksidoitumista kudoksissa, kehittää negatiivista typpitasapainoa, lisää kolesterolia ja muita lipidejä veressä. Diabeteksessa parannetaan rasvojen mobilisointia varastosta, hiilihydraattien synteesiä aminohapoista (glukoneogeneesi) ja ketonirunkojen liiallista synteesiä (ketonuria). Kun insuliinia injektoidaan potilaaseen, kaikki nämä häiriöt häviävät pääsääntöisesti, mutta hormonin vaikutus on ajallisesti rajoitettu, joten on tarpeen ottaa se jatkuvasti käyttöön. Diabetes mellituksen kliiniset oireet ja aineenvaihduntahäiriöt selittyvät paitsi insuliinisynteesin puutteella. On saatu näyttöä siitä, että molekyylivirheitä esiintyy diabetes mellituksen toisessa muodossa, ns. Insuliiniresistentti: erityisesti insuliinin rakenteen rikkominen tai proinsuliinin entsymaattisen muuntumisen insuliiniksi rikkominen. Tämän diabeteksen muodon kehittymisen perusta on usein kohde-solujen reseptorien kyvyn sitoutuminen insuliinimolekyyliin, jonka synteesi on heikentynyt, tai mutantti-reseptorin synteesi (katso alla).

Koe-eläimissä insuliinin käyttöönotto aiheuttaa hypoglykemiaa (veren glukoosipitoisuuden vähenemistä), lihasten glykogeenivarastojen lisääntymistä, anabolisten prosessien lisääntymistä ja glukoosin käyttöasteen kasvua kudoksissa. Lisäksi insuliinilla on välitön vaikutus veden ja mineraalien aineenvaihduntaan.

Insuliinin toimintamekanismia ei ole täysin selvitetty huolimatta valtavasta määrästä todisteita siitä, että insuliinin ja kehon aineenvaihduntaprosessien välillä on läheinen ja suora suhde. ”Yhtenäisen” teorian mukaisesti kaikki insuliinin vaikutukset johtuvat sen vaikutuksesta glukoosin metaboliaan entsyymin heksokinaasin kautta. Uudet kokeelliset tiedot osoittavat, että insuliinin monistaminen ja sellaisten prosessien stimulointi, kuten ionien ja aminohappojen kuljetus, translaatio- ja proteiinisynteesi, geenien ilmentyminen jne. Ovat riippumattomia. Tämä oli perusta, jossa oletettiin, että insuliinilla on useita vaikutusmekanismeja.

Kuva 8.1. Insuliinireseptori (järjestelmä). Kaksi a-ketjua solukalvon ulkopinnalla ja kaksi transmembraanista P-ketjua. Insuliinin sitoutuminen a-ketjuihin saa aikaan tyrosiinitähteiden autofosforylaation β-ketjuissa; aktiivinen tyrosiinikinaasidomeeni osallistuu sitten inaktiivisten kohdeproteiinien fosforylaatioon sytosolissa.

Tällä hetkellä melkein kaikkien proteiini- hormonien, mukaan lukien insuliini, primääritoiminnon membraanipaikannus näyttää olevan todennäköisin. On saatu näyttöä spesifisen insuliinireseptorin olemassaolosta lähes kaikkien kehon solujen ulkoisessa plasmamembraanissa sekä insuliinireseptorikompleksin muodostumista. Reseptori syntetisoidaan esiasteeksi - polypeptidiksi (1 382 aminohappotähdettä, mol. Paino 190000), joka jaetaan edelleen a- ja p-alayksiköiksi, so. heterodimeerissä (kaavassa a22), jotka on kytketty disulfidisidoksilla. Kävi ilmi, että jos α-alayksiköt (mol. Paino 135000) sijaitsevat lähes kokonaan biomembraanin ulkosivulla ja suorittavat insuliinisolun sitoutumisen funktion, β-alayksiköt (mol. Paino 95000) ovat transmembraaniproteiini, joka suorittaa signaalin muuntamisen tehtävän (kuva 8.1) ). Insuliinireseptorien pitoisuus pinnalla saavuttaa 20 000 solua kohti, ja niiden puoliintumisaika on 7-12 tuntia.

Insuliinireseptorin mielenkiintoisin ominaisuus, joka on erilainen kuin kaikki proteiinin ja peptidin luon- nolliset hormonireseptorit, on sen kyky autofosforyloida, so. kun reseptorilla on itse proteiinikinaasiaktiivisuus (tyrosiinikinaasi). Kun insuliini on sitoutunut reseptorin a-ketjuihin, P-ketjujen tyrosiinikinaasiaktiivisuus aktivoituu niiden tyrosiinitähteiden fosforylaatiolla. Aktiivinen P-ketjun tyrosiinikinaasi puolestaan ​​laukaisee fosforylaation kaskadin - proteiinikinaasien, erityisesti membraani- tai sytosolisten seriini- tai treoniinikinaasien, defosforylaation, so. proteiinikinaaseja ja kohdeproteiineja, joiden fosforylaatio suoritetaan seriinin ja treoniinin OH-ryhmissä. Niinpä solujen aktiivisuudessa on muutoksia, erityisesti entsyymien aktivoituminen ja estäminen, glukoosikuljetus, nukleiinihappojen ja proteiinien polymeerimolekyylien synteesi jne. On kuitenkin korostettava, että insuliinireseptorikompleksista signaalin transduktioreittien hienojakoisia molekyylimekanismeja moniin solunsisäisiin prosesseihin ei ole vielä esitetty. Tällaisiin prosesseihin voivat osallistua joukko solunsisäisiä toisiaan lähettiläitä, erityisesti syklisiä nukleotideja, fosfatidyylinositolien johdannaisia ​​jne. Lisäksi ei voida sulkea pois mahdollisuutta, että solunsisäinen välittäjä tai insuliinin välittäjä (erityinen solunsisäinen reseptori), joka kontrolloi geenin transkriptiota ja siten mRNA-synteesiä. Uskotaan, että insuliinin toiminta ja osallistuminen geenin ilmentymisen säätelyyn tai spesifisen mRNA: n transkriptioon selittyvät sen roolilla sellaisissa peruselämän prosesseissa kuin korkeampien organismien alkionmuodostus ja solujen erilaistuminen.

insuliini

Insuliini (latinalaiselta Insula-saarelta) on peptidihormoni, joka muodostuu Langerhansin haiman saarekkeiden beetasoluista. Se vaikuttaa monipuolisesti metaboliaan lähes kaikissa kudoksissa. Insuliinin pääasiallinen vaikutus on vähentää glukoosipitoisuutta veressä. Kanadan tiedemiehet F. Banting ja Ch. Best (1921–22).

Insuliinimolekyyli muodostuu kahdesta polypeptidiketjusta, jotka sisältävät 51 aminohappotähdettä: A-ketju koostuu 21 aminohappotähteestä, B-ketju koostuu 30 aminohappotähteestä. Polypeptidiketjut kytketään kahdella disulfidisillalla kysteiinitähteiden kautta, kolmas disulfidisidos sijaitsee A-ketjussa.

Insuliinin ensisijainen rakenne eri lajeissa vaihtelee jonkin verran, samoin kuin sen merkitys hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyssä. Sian insuliini on lähinnä ihmistä, joka eroaa siitä vain yhdellä aminohappotähdellä: alaniini sijaitsee sian insuliinin B-ketjun 30-asemassa ja treoniini sijaitsee ihmisen insuliinissa; naudan insuliinille on tunnusomaista kolme aminohappotähdettä.

Insuliinibiosynteesi käsittää kahden inaktiivisen prekursorin, preproinsuliinin ja proinsuliinin, muodostumisen, jotka muunnetaan aktiiviseksi hormoniksi peräkkäisen proteolyysin seurauksena. Preproinsuliinin biosynteesi alkaa signaalipeptidin muodostumisesta ER: hen liittyvissä polyribosomeissa. Signaalipeptidi tunkeutuu ER: n luumeniin ja ohjaa kasvavan polypeptidiketjun kasvun ER: n luumeniin. Preproinsuliinin synteesin päättymisen jälkeen signaalipeptidi, joka sisältää 24 aminohappotähdettä, pilkotaan pois (kuvio 11-24).

Proinsuliini (86 aminohappotähdettä) menee Golgin laitteeseen, jossa spesifisten proteaasien vaikutuksesta se pilkotaan useissa paikoissa insuliinin muodostamiseksi (51 aminohappotähdettä) ja C-peptidi, joka koostuu 31 aminohappotähteestä.

Insuliini ja C-peptidi ekvimolaarisina määrinä sisältyvät eritysrakeisiin. Rakeissa insuliini yhdistää sinkin kanssa dimeerejä ja heksameerejä. Kypsät rakeet, jotka sulautuvat plasmamembraaniin, ja insuliini ja C-peptidi erittyvät solunulkoiseen nesteeseen eksosytoosin seurauksena. Veren erittymisen jälkeen insuliinioligomeerit hajoavat. Insuliinin T1 / 2 veriplasmassa on 3-10 minuuttia, C-peptidi - noin 30 minuuttia.

Biologinen rooli - Insuliini lisää dramaattisesti lihas- ja rasvasolujen läpäisevyyttä glukoosiin. Koska kaikki glukoosin assimilaatioprosessit esiintyvät solujen sisällä, ja insuliini edistää glukoosikuljetusta niissä, se varmistaa glukoosin käytön elimistössä, glykogeenin synteesin (hiilihydraattireservi) ja sen kerääntymisen lihassäikeisiin. Lisäämällä glukoosin virtausta rasvakudoksen soluihin insuliini stimuloi rasvan muodostumista kehossa. Lisäksi insuliini stimuloi proteiinisynteesiä solussa lisäämällä soluseinien läpäisevyyttä aminohappojen suhteen.

Hyperglykemia - verensokeritason nousu.

Hyperglykemian tilassa glukoosin otto lisääntyy sekä maksassa että perifeerisissä kudoksissa. Heti kun glukoositaso nousee, haima alkaa tuottaa insuliinia.

Hypoglykemia on patologinen tila, jolle on ominaista perifeerisen veren glukoosipitoisuuden aleneminen alle normaalin (

laskin

Palvelun maksuttomia kustannuksia

  1. Täytä hakemus. Asiantuntijat laskevat työn kustannukset
  2. Kustannusten laskeminen tulee postille ja tekstiviesteille

Hakemuksesi numero

Tällä hetkellä postitse lähetetään automaattinen vahvistusviesti, jossa on tietoja sovelluksesta.

Ihmisen insuliinianatomia - tiedot:

Artikkelin navigointi:

Insuliini -

Insuliini (latinalaiselta. Insula - saari) on peptidihormoni, joka muodostuu Langerhansin haiman saarekkeiden beetasoluista. Se vaikuttaa monipuolisesti metaboliaan lähes kaikissa kudoksissa. Insuliinin pääasiallinen vaikutus on vähentää glukoosipitoisuutta veressä.

Insuliini lisää plasman läpäisevyyttä glukoosiin, aktivoi tärkeimmät glykolyysin entsyymit, stimuloi glykogeenin muodostumista maksassa ja lihaksia glukoosista ja lisää rasvojen ja proteiinien synteesiä. Lisäksi insuliini estää glykogeenin halkaisevien entsyymien ja rasvojen aktiivisuutta. Tämä tarkoittaa, että anabolisen vaikutuksen lisäksi insuliinilla on myös anti-katabolinen vaikutus. Beetasolujen tuhoutumisesta johtuva insuliinierityksen rikkominen - absoluuttinen insuliinipuutos - on keskeinen tekijä tyypin 1 diabeteksen patogeneesissä. Insuliinin vaikutuksen rikkoutuminen kudokseen - suhteellinen insuliinipuutos - on tärkeä paikka tyypin 2 diabeteksen kehittymisessä.

Insuliinirakenne

Insuliinimolekyyli muodostuu kahdesta polypeptidiketjusta, jotka sisältävät 51 aminohappotähdettä: A-ketju koostuu 21 aminohappotähteestä, B-ketju koostuu 30 aminohappotähteestä. Polypeptidiketjut kytketään kahdella disulfidisillalla kysteiinitähteiden kautta, kolmas disulfidisidos sijaitsee A-ketjussa. Insuliinin ensisijainen rakenne eri lajeissa vaihtelee jonkin verran, samoin kuin sen merkitys hiilihydraattiaineenvaihdunnan säätelyssä. Sian insuliini on lähinnä ihmistä, joka eroaa siitä vain yhdellä aminohappotähdellä: alaniini sijaitsee sian insuliinin B-ketjun 30-asemassa ja treoniini sijaitsee ihmisen insuliinissa; naudan insuliinille on tunnusomaista kolme aminohappotähdettä.

Insuliinin löytäminen ja tutkimus

Vuonna 1869 Berliinissä 22-vuotias lääketieteen opiskelija Paul Langergans tutki haiman rakennetta uudella mikroskoopilla, kiinnitti huomiota aiemmin tuntemattomiin soluihin, jotka muodostivat ryhmiä, jotka jakautuivat tasaisesti koko rauhanen. Näiden "pienien solujen paalujen", joita myöhemmin tunnettiin nimellä "Langerhansin saarekkeet", tarkoitus ei ollut selvä, mutta myöhemmin Eduad Lagus osoitti, että niissä muodostui salaisuus, jolla on rooli ruoansulatuksen säätelyssä.

Vuonna 1889 saksalainen fysiologi Oscar Minkowski osoitti, että haiman arvo ruoansulatuksessa on toteutettu, perusti kokeilun, jossa hän otti rauhan terveen koiran joukkoon. Muutama päivä kokeilun alkamisen jälkeen laboratorioeläimiä tarkkaileva avustaja Minkowski kiinnitti huomiota siihen, että suuri määrä kärpäsiä, jotka lentivät kokeellisen koiran virtsan yli. Tutkiessaan virtsaa hän havaitsi, että koira eritteli sokeria virtsaan. Tämä oli ensimmäinen havainto, joka mahdollisti haiman ja diabetes mellituksen yhdistämisen.

Vuonna 1901 otettiin seuraava tärkeä askel, Eugene Opie osoitti selvästi, että "Diabetes... aiheutuu haiman saarekkeiden tuhoutumisesta, ja tapahtuu vasta, kun nämä pienet ruumiit tuhoutuvat osittain tai kokonaan." Diabeteksen ja haiman välinen yhteys oli tiedossa ennen, mutta ennen sitä ei ollut selvää, että diabetes liittyy saarekkeisiin. Seuraavien kahden vuosikymmenen aikana saarten salaisuus eristettiin mahdollisiksi korjaustoimenpiteiksi.

Vuonna 1906 Georg Ludwig Zuelzer saavutti jonkin verran menestystä veren glukoosipitoisuuden alentamisessa haiman otteella, mutta ei voinut jatkaa työtään. E.L. Scott vuosien 1911 ja 1912 välillä Chicagon yliopistossa käytti haiman vesiuutetta ja totesi "jonkin verran glykosurian vähenemistä", mutta hän ei voinut vakuuttaa johtajaansa tutkimuksensa tärkeydestä, ja pian nämä kokeet lopetettiin. Samaa vaikutusta osoitti Israel Kleiner Rockefellerin yliopistossa vuonna 1919, mutta hänen työnsä keskeytettiin ensimmäisen maailmansodan alkaessa, eikä hän voinut suorittaa sitä. Samanlaista työtä kokeiden jälkeen Ranskassa 1921 julkaisi Romanian lääketieteellisen koulun fysiologian professori Nicola Paulesco, ja monet, myös Romaniassa, pitävät häntä insuliinin löytäjänä. Insuliinin käytännön eristäminen kuuluu kuitenkin Toronton yliopiston tutkijoiden ryhmään.

Lokakuussa 1920 Frederick Banting luki Minkowskin teoksista, että jos koirat estävät ruoansulatuskanavan vapautumisen haimasta, rauhanen solut kuolevat pian, ja saarekkeet pysyvät hengissä, eikä eläinten diabetes kehittynyt. Tämä mielenkiintoinen seikka sai hänet miettimään mahdollisuutta vapauttaa tuntematon tekijä rauhasesta, mikä auttaa vähentämään verensokeritasoa. Hänen muistiinpanoistaan: ”sidokaa haiman kanava koiralle. Jätä koira, kunnes acini romahtaa ja vain saaret jäävät. Yritä eristää sisäinen salaisuus ja toimia glykosuriaan... ”Torontossa Banting tapasi J. Macleodin ja esitteli ideoitaan hänelle toivomalla hänen tukensa ja työvälineiden hankkimiseksi. Bantingin ajatus tuntui aluksi professorilta absurdilta ja jopa naurettavilta. Mutta nuori tutkija onnistui vielä vakuuttamaan MacLeodin tukemaan hanketta.

Ja kesällä 1921 hän antoi Bantingille yliopistollisen laboratorion ja avustajan, 22-vuotiaan Charles Bestin, ja antoi hänelle myös 10 koiraa. Niiden menetelmä oli, että ligatuuria kiristettiin haiman erittyvän kanavan ympärille, estäen haiman mehun erittymistä rauhasesta, ja useita viikkoja myöhemmin, kun erittyvät solut kuolivat, tuhansia saarekkeita selviytyi, josta ne onnistuivat eristämään proteiinin, joka väheni merkittävästi sokeria koirien veressä, jolla on etäinen haima. Aluksi häntä kutsuttiin "Ailetiniksi". Palatessaan Euroopasta MacLeod arvosti kaikkien hänen alisteisilleen tekemänsä työn merkitystä, mutta voidakseen olla täysin varma menetelmän tehokkuudesta professori vaati kokeilun tekemistä uudelleen hänen kanssaan. Muutaman viikon kuluttua oli selvää, että myös toinen yritys oli onnistunut. "Aletinan" eristäminen ja puhdistaminen koirien haimasta oli kuitenkin erittäin aikaa vievää ja pitkää työtä. Banting päätti yrittää käyttää vasikoiden haiman lähdettä, jossa ruoansulatusentsyymejä ei ole vielä tuotettu, mutta riittävä määrä insuliinia on jo syntetisoitu. Tämä helpotti suuresti työtä.

Kun insuliinilähteen ongelma on ratkaistu, proteiinipuhdistus oli toinen tärkeä tehtävä. Jotta se voitaisiin ratkaista joulukuussa 1921, MacLeod houkutteli loistavan biokemisti James Collipin, joka onnistui lopulta kehittämään tehokkaan menetelmän insuliinin puhdistamiseksi. Ja tammikuun 11. päivänä 1922 monien onnistuneiden koirien kanssa tehtyjen tutkimusten jälkeen diabetekselle 14-vuotias Leonard Thompson sai ensimmäisen insuliinin pistoksen historiassa. Ensimmäinen kokemus insuliinista ei kuitenkaan onnistunut. Uutetta ei puhdistettu riittävästi, ja tämä johti allergioiden kehittymiseen, joten insuliinisuihkut keskeytettiin. Seuraavien 12 päivän ajan Collip työskenteli laboratoriossa kovasti parantamaan uutetta. Ja tammikuun 23. päivänä Leonardille annettiin toinen annos insuliinia. Tällä kertaa menestys oli täydellinen, ei vain ilmeisiä sivuvaikutuksia, mutta myös potilas lopetti diabeteksen etenemisen. Myöhemmin, Banting ja Best eivät toimineet hyvin Collipin kanssa ja rikkoutuivat pian hänen kanssaan. Se otti suuria määriä puhdasta insuliinia. Ja ennen kuin löydettiin tehokas tapa tuottaa nopeasti insuliinia, tehtiin paljon työtä. Tärkeä rooli tässä oli Bantingin tutustuminen suurimman farmakologisen yrityksen tulevaan perustajaan Eli Lillyn kanssa. Tämän vallankumouksellisen löydön vuoksi MacLeod ja Banting saivat vuonna 1923 fysiologian ja lääketieteen Nobelin palkinnon. Banting oli aluksi hyvin närkästynyt siitä, ettei hänen avustajaansa esitettiin palkinnon yhteydessä hänen kanssaan, ja aluksi jopa kiihkeästi kieltäytyi rahasta, mutta sitten suostui kuitenkin hyväksymään palkinnon ja jakaa juhlallisesti hänen kanssaan Bestin. MacLeod kirjoitti myös jakamalla palkinnon Collipilla. Insuliinin patentti myytiin Toronton yliopistolle yhdelle dollarille, ja insuliinintuotanto alkoi pian teollisessa mittakaavassa.

Insuliinimolekyyliä muodostavan aminohappojen täsmällisen sekvenssin (ns. Primaarirakenne) määrittäminen kuuluu brittiläiselle molekyylibiologille Frederick Sangerille. Insuliini oli ensimmäinen proteiini, jolle primäärirakenne oli täysin määritelty. Vuonna 1958 tehdystä työstä hän sai Nobelin kemian palkinnon. Lähes 40 vuoden kuluttua Dorothy Crowfoot Hodgkin määritti röntgendiffraktiomenetelmällä insuliinimolekyylin tilarakenteen. Hänen työnsä on myös Nobelin palkinto.

Insuliinin muodostuminen ja erittyminen Insuliinin synteesin ja vapautumisen tärkein ärsyke on veren glukoosipitoisuuden kasvu.

Insuliinin synteesi solussa Insuliinin synteesi ja vapautuminen on monimutkainen prosessi, johon kuuluu useita vaiheita. Aluksi muodostuu hormonin inaktiivinen esiaste, joka kypsymisen prosessissa tapahtuneen kemiallisten muutosten sarjan jälkeen muuttuu aktiiviseksi muotoksi. Insuliinin prekursorin primaarirakennetta koodaava geeni on lokalisoitu kromosomin 11 lyhyeen varsiin. Karkean endoplasmisen reticulumin ribosomeilla syntetisoidaan prekursoripeptidi - niin sanottu. preproinsuliinia. Se on polypeptidiketju, joka on rakennettu 110 aminohappotähteestä ja joka sisältää sarjan: L-peptidi, B-peptidi, C-peptidi ja A-peptidi. Lähes välittömästi EPR: n synteesin jälkeen signaalin (L) peptidi irrotetaan tästä molekyylistä - 24 aminohapon sekvenssi, jotka ovat välttämättömiä, jotta syntetisoitu molekyyli kulkisi EPR: n hydrofobisen lipidikalvon läpi. Muodostuu proinsuliini, joka kuljetetaan Golgin kompleksiin, sitten säiliöihin, joissa tapahtuu ns. Kypsyminen on insuliinin muodostumisen pisin vaihe. Kypsymisprosessissa C-peptidi, 31 aminohapon fragmentti, joka yhdistää B-ketjua ja A-ketjua, leikataan proinsuliinimolekyylistä käyttäen spesifisiä endopeptidaaseja. Toisin sanoen proinsuliinimolekyyli jaetaan insuliiniin ja biologisesti inerttiin peptiditähteeseen. Erittyvissä rakeissa insuliini yhdistyy sinkki-ioneihin kiteisten heksameeristen aggregaattien muodostamiseksi.

Insuliinieritys Langerhansin saarekkeiden beetasolut ovat herkkiä veren glukoositasojen muutoksille. niiden insuliinin vapautuminen vastauksena glukoosipitoisuuden kasvuun toteutuu seuraavalla mekanismilla:

  • Glukoosi kuljetetaan vapaasti beeta-soluihin erityisellä proteiinikantajalla GluT 2
  • Solussa glukoosi käy läpi glykolyysin ja hapetetaan edelleen hengityssyklissä ATP: n muodostamiseksi; ATP-synteesin intensiteetti riippuu glukoosin tasosta veressä.
  • ATP säätelee ionisten kaliumkanavien sulkemista, mikä johtaa membraanin depolarisaatioon.
  • Depolarisaatio aiheuttaa potentiaalista riippuvien kalsiumkanavien avaamisen, mikä johtaa kalsiumin virtaukseen soluun.
  • Kalsiumin tason lisääminen solussa aktivoi fosfolipaasi C: tä, joka hajottaa yhden membraanifosfolipideistä, fosfatidyyliinositoli-4,5-bisfosfaatista, inositol-1,4,5-trifosfaatiksi ja diatsyyliglyseraatiksi.
  • Inositolitrifosfaatti sitoutuu EPR-reseptoriproteiineihin. Tämä johtaa sitoutuneen solunsisäisen kalsiumin vapautumiseen ja sen pitoisuuden voimakkaaseen kasvuun.
  • Kalsiumionien konsentraation merkittävä kasvu solussa johtaa ennalta syntetisoidun insuliinin vapautumiseen, joka on varastoitu erittyviin rakeisiin. Insuliinin ja C-peptidin lisäksi on olemassa sinkki-ioneja ja pieniä määriä proinsuliinia ja välimuotoja kypsissä erittyvissä rakeissa. Insuliini vapautuu solusta eksosytoosin avulla - kypsä erittyvä rake lähestyy plasmamembraania ja sulake sen kanssa, ja rakeen sisältö puristuu ulos solusta. Elatusaineen fysikaalisten ominaisuuksien muutos johtaa sinkin poistumiseen ja kiteisen inaktiivisen insuliinin hajoamiseen yksittäisiksi molekyyleiksi, joilla on biologista aktiivisuutta.

Koulutuksen ja insuliinin erityksen säätely

Insuliinin vapautumisen tärkein stimuloija on veren glukoosipitoisuuden nousu. Lisäksi insuliinin muodostumista ja sen vapautumista stimuloidaan aterian aikana, eikä vain glukoosia tai hiilihydraatteja. Insuliinien erittymistä tehostavat aminohapot, erityisesti leusiini ja arginiini, gastroenteropankreaalisen järjestelmän tietyt hormonit: kolecystokiniini, HIP, GLP-1 sekä hormonit, kuten glukagoni, ACTH, STH, estrogeeni jne., Sulfonyyliureavalmisteet. Insuliinin erittyminen lisää myös kaliumin tai kalsiumin, vapaiden rasvahappojen tasoa veriplasmassa. Insuliinieritys vähenee somatostatiinin vaikutuksen alaisena. Beeta-solut ovat myös autonomisen hermoston vaikutuksen alaisia.

  • Parasympaattinen osa (kolinergiset vagus-hermopäätteet) stimuloi insuliinin eritystä
  • Sympaattinen osa (a2-adrenoretseptorien aktivointi) estää insuliinin eritystä. Lisäksi insuliinisynteesi stimuloidaan uudelleen glukoosi- ja kolinergisten hermosignaalien avulla.

Insuliinin toiminta

Joka tapauksessa, insuliini vaikuttaa kaikkiin aineenvaihduntaan koko kehossa. Ensinnäkin insuliinin vaikutus koskee hiilihydraattien vaihtoa. Insuliinin pääasiallinen vaikutus hiilihydraattiaineenvaihduntaan liittyy lisääntyneeseen glukoosikuljetukseen solukalvojen läpi. Insuliinireseptorin aktivointi laukaisee solunsisäisen mekanismin, joka vaikuttaa suoraan glukoosin virtaukseen soluun säätämällä glukoosia soluun siirtävien membraaniproteiinien määrää ja toimintaa. Suurimmassa määrin glukoosikuljetukset kahdessa kudostyypissä riippuvat insuliinista: lihaskudoksesta (myocytes) ja rasvakudoksesta (adiposyytit) - tämä on ns. insuliinista riippuvaisista kudoksista. Yhdessä lähes 2/3 koko ihmiskehon solumassasta ne suorittavat elimistössä tärkeitä tehtäviä kuten liikkuminen, hengitys, verenkierto jne. Ja säilyttävät ruoasta vapautuvan energian.

Insuliinitoimintamekanismi

Kuten muutkin hormonit, insuliini toimii reseptoriproteiinin kautta. Insuliinireseptori on kompleksinen integroitu solukalvoproteiini, joka on muodostettu kahdesta alayksiköstä (a ja b), joista kukin muodostuu kahdesta polypeptidiketjusta. Insuliini, jolla on korkea spesifisyys, sitoutuu ja tunnistetaan reseptorin a-alayksiköllä, joka hormonin lisäämisen jälkeen muuttaa sen konformaatiota. Tämä johtaa tyrosiinikinaasiaktiivisuuden esiintymiseen alayksikössä b, joka laukaisee laajan reaktioketjun entsyymien aktivoimiseksi, joka alkaa reseptorin itsefosforylaatiosta.

Insuliinin ja reseptorin vuorovaikutuksen biokemiallisten vaikutusten koko kompleksi ei ole vielä täysin selvä, mutta tiedetään, että välivaiheessa toissijaiset välittäjät muodostavat: diatsyyliglyserolit ja inositolitrifosfaatin, jonka yksi vaikutus on entsyymin - proteiinikinaasi C: n aktivointi, fosforyloivalla (ja aktivoivalla) vaikutuksella entsyymejä ja niihin liittyviä muutoksia solunsisäisessä metaboliassa. Lisääntynyt glukoosin otto soluun liittyy insuliinivälittäjien aktivoivaan vaikutukseen sytoplasmisten vesikkeleiden sisällyttämiseen solukalvoon, joka sisältää glukoosinsiirtoproteiinia GluT4. Insuliini-reseptorikompleksi upotetaan muodostumisen jälkeen sytosoliin ja tuhoutuu myöhemmin lysosomeihin. Lisäksi vain insuliinitähde hajoaa ja vapautunut reseptori kuljetetaan takaisin kalvoon ja työnnetään uudelleen siihen.

Insuliinin fysiologiset vaikutukset Insuliinilla on monimutkainen ja monipuolinen vaikutus aineenvaihduntaan ja energiaan. Monet insuliinin vaikutuksista toteutuvat sen kyvyllä toimia useiden entsyymien aktiivisuudessa. Insuliini on ainoa hormoni, joka alentaa verensokeria, se toteutuu:

  • glukoosin ja muiden aineiden lisääntynyt solujen otto;
  • avainglykolyysimyymien aktivointi;
  • glykogeenisynteesin voimakkuuden lisääntyminen - maksan ja lihassolujen glukoosin varastoidaan insuliinivoimat polymeroimalla se glykogeeniksi;
  • glukoneogeneesin voimakkuuden väheneminen - glukoosin muodostuminen maksassa eri aineista vähenee

Insuliinin anaboliset vaikutukset

  • parantaa aminohappojen (erityisesti leusiinin ja valiinin) solujen imeytymistä;
  • parantaa kaliumionien kulkeutumista soluun sekä magnesiumia ja fosfaattia;
  • parantaa DNA: n replikaatiota ja proteiinien biosynteesiä;
  • parantaa rasvahappojen synteesiä ja niiden myöhempää esteröintiä - rasvakudoksessa ja maksan insuliinissa myötävaikuttaa glukoosin muuttumiseen triglyseridiksi; Insuliinin puutteen vuoksi päinvastainen tapahtuu - rasvan mobilisointi.

Insuliinin kataboliset vaikutukset

  • estää proteiinin hydrolyysiä - vähentää proteiinien hajoamista;
  • vähentää lipolyysiä - vähentää rasvahappojen virtausta veressä.

Verensokerin säätely

Glukoosin optimaalisen pitoisuuden säilyttäminen veressä on seurausta monista tekijöistä, lähes kaikkien kehon järjestelmien koordinoidun työn yhdistelmästä. Pääasiallinen tehtävä dynaamisen tasapainon säilyttämisessä glukoosin muodostumis- ja käyttöprosessien välillä kuuluu kuitenkin hormonaaliseen säätelyyn. Keskimäärin terveellisen ihmisen veren glukoosipitoisuus vaihtelee välillä 2,7 - 8,3 mmol / l, mutta välittömästi aterian jälkeen pitoisuus kasvaa voimakkaasti lyhyen aikaa. Kahdella hormoniryhmällä on päinvastainen vaikutus veren glukoosipitoisuuteen:

  • ainoa hypoglykeeminen hormoni on insuliini
  • ja hyperglykeemiset hormonit (kuten glukagoni, kasvuhormoni ja adrenaliini), jotka lisäävät veren t

Kun glukoosipitoisuudet laskevat normaalien fysiologisten arvojen alapuolelle, insuliinin vapautuminen B-soluista hidastuu (mutta ei koskaan pysähdy). Jos glukoosin taso putoaa vaaralliselle tasolle, niin kutsutut kontrainsulaariset (hyperglykemiset) hormonit vapautuvat (tunnetuimpia ovat haiman saarekkeiden glukagoni-a-solut), jotka aiheuttavat glukoosin vapautumisen soluvarastoista verelle.

Adrenaliini ja muut stressihormonit estävät voimakkaasti insuliinin eritystä veressä. Tämän monimutkaisen mekanismin tarkkuus ja tehokkuus on välttämätön edellytys koko organismin normaalille toiminnalle, terveydelle. Pitkäaikainen kohonnut verensokeri (hyperglykemia) on diabeteksen pääasiallinen oire ja vahingollinen tekijä. Hypoglykemialla - veren glukoosipitoisuuden alentamisella - on usein vielä vakavampia seurauksia. Näin ollen äärimmäinen glukoositasojen lasku voi olla täynnä hypoglykemisen kooman ja kuoleman kehittymistä.

hyperglykemia

Hyperglykemia - verensokeritason nousu. Hyperglykemian tilassa glukoosin otto lisääntyy sekä maksassa että perifeerisissä kudoksissa. Heti kun glukoositaso nousee, haima alkaa tuottaa insuliinia.

hypoglykemia

Hypoglykemia on patologinen tila, jolle on ominaista perifeerisen veren glukoosipitoisuuden aleneminen alle normaalin (yleensä 3,3 mmol / l). Se kehittyy glukoosin alentavien lääkkeiden yliannostuksen, insuliinin liiallisen erittymisen vuoksi elimistössä. Hypoglykemia voi johtaa hypoglykemisen kooman kehittymiseen ja johtaa kuolemaan.

Insuliinihoito

Insuliinihoidossa on kolme päämuotoa. Kullakin niistä on omat etunsa ja haittansa. Terveessä ihmisessä insuliinin erittyminen tapahtuu jatkuvasti ja se on noin 1 U insuliinia tunnissa, tämä on ns. Basaalista tai taustan eritystä. Aterian aikana insuliinin pitoisuus lisääntyy nopeasti (bolus) monta kertaa. Stimuloitu insuliinieritys on noin 1-2 U jokaista 10 g hiilihydraattia kohden. Samalla säilytetään vakio tasapaino insuliinipitoisuuden ja sen tarpeen välillä palautteen perusteella. Tyypin 1 diabetesta sairastava potilas tarvitsee insuliinikorvaushoitoa, joka jäljittelee insuliinin eritystä fysiologisissa olosuhteissa. Eri aikoina on tarpeen käyttää erilaisia ​​insuliinivalmisteita. Tyydyttävien tulosten saavuttamiseksi yhdellä insuliiniannostuksella tyypin 1 diabetesta sairastaville potilaille ei ole mahdollista. Injektioiden määrä voi olla 2 - 5–6 kertaa päivässä. Mitä enemmän injektioita, sitä enemmän insuliinihoito on lähellä fysiologista. Tyypin 2 diabetesta sairastavilla potilailla, joilla on säilynyt beetasolufunktio, yksi kaksinkertainen insuliinipistos riittää pitämään yllä korvauksen tilaa.

Insuliini on nuorin hormoni.

rakenne

Insuliini on proteiini, joka koostuu kahdesta peptidiketjusta A (21 aminohappoa) ja B: stä (30 aminohappoa), jotka on kytketty disulfidisilloilla. Kokonaisuudessaan kypsässä ihmisen insuliinissa on 51 aminohappoa ja sen molekyylipaino on 5,7 kDa.

synteesi

Insuliini syntetisoidaan haiman p-soluissa preproinsuliinin muodossa, jonka N-päässä on 23 aminohapon terminaalinen signaalisekvenssi, joka toimii johtimena koko molekyylille endoplasmisen reticulumin onteloon. Tässä pääte- sekvenssi katkaistaan ​​välittömästi ja proinsuliini kuljetetaan Golgin laitteeseen. Tässä vaiheessa A-ketju, B-ketju ja C-peptidi ovat läsnä proinsuliinimolekyylissä (liitäntä on liitos). Golgin laitteessa proinsuliini pakataan erittyviin rakeisiin yhdessä hormonien "kypsymiseen" tarvittavien entsyymien kanssa. Kun rakeet siirtyvät plasmamembraaniin, muodostuu disulfidisiltoja, C-peptidisideaine sidotaan (31 aminohappoa) ja muodostuu lopullinen insuliinimolekyyli. Valmiissa rakeissa insuliini on kiteisessä tilassa heksameerin muodossa, joka on muodostettu kahden Zn2 ​​+ -ionin kanssa.

Insuliinisynteesikaavio

Synteesin ja erityksen säätely

Insuliinin erittyminen tapahtuu jatkuvasti, ja noin 50% β-soluista vapautuvasta insuliinista ei liity mitenkään ruoanottoon tai muihin vaikutuksiin. Päivän aikana haima vapauttaa noin 1/5 insuliinireservistä.

Insuliinin erityksen pääasiallinen stimuloija on glukoosipitoisuuden nousu veressä yli 5,5 mmol / l, suurin eritys saavuttaa 17-28 mmol / l. Tämän stimuloinnin erityispiirre on insuliinierityksen kaksivaiheinen kasvu:

  • Ensimmäinen vaihe kestää 5-10 minuuttia ja hormonipitoisuus voi nousta 10-kertaiseksi, minkä jälkeen sen määrä laskee,
  • Toinen vaihe alkaa noin 15 minuuttia hyperglykemian alkamisen jälkeen ja jatkuu koko sen ajan, mikä johtaa hormonin tason nousuun 15-25 kertaa.

Mitä pidempi glukoosipitoisuus pysyy, sitä suurempi on β-solujen lukumäärä insuliinieritykseen.

Insuliinisynteesin induktio tapahtuu siitä hetkestä, kun glukoosi tunkeutuu soluun insuliinin mRNA: n translaatioon. Sitä säätelevät insuliinigeenin transkription lisääntyminen, insuliinin mRNA: n stabiilisuuden kasvu ja insuliinimRNA: n translaation lisääntyminen.

Insuliinin erityksen aktivoituminen

1. Kun glukoosi on tunkeutunut β-soluihin (GluT-1: n ja GluT-2: n kautta), se fosforyloidaan heksokinaasi IV: llä (glukokinaasi, jolla on alhainen affiniteetti glukoosia kohtaan),

2. Seuraavaksi glukoosi hapetetaan aerobisella tavalla, kun taas glukoosin hapettumisnopeus riippuu lineaarisesti sen määrästä,

3. Tämän seurauksena ATP kerääntyy, jonka määrä riippuu myös suoraan veren glukoosipitoisuudesta,

4. ATP: n kertyminen stimuloi ionisten K + -kanavien sulkemista, mikä johtaa membraanin depolarisaatioon,

5. Kalvon depolarisaatio johtaa potentiaalisesti riippuvien Ca2 + -kanavien avaamiseen ja Ca2 + -ionien virtaukseen soluun,

6. Saapuvat Ca2 + -ionit aktivoivat fosfolipaasi C: tä ja käynnistävät kalsiumfosfolipidisignaalin kantomekanismin muodostamalla DAG: n ja inositolitrifosfaatin (IF3)

7. IF: n ulkonäkö3 sytosolissa avataan Ca2 + -kanavia endoplasmisessa retikuliossa, mikä nopeuttaa Ca2 + -ionien kertymistä sytosoliin,

8. Ca2 + -ionien konsentraation jyrkkä kasvu solussa johtaa erittävien rakeiden siirtymiseen plasmamembraaniin, niiden fuusioon sen kanssa ja kypsien insuliinikiteiden eksosytoosin ulkopuolelle,

9. Seuraavaksi kiteiden hajoaminen, Zn 2+ -ionien erottaminen ja aktiivisten insuliinimolekyylien vapautuminen verenkiertoon.

Kaavio insuliinisynteesin solunsisäisestä säätelystä osallistumalla glukoosiin

Kuvattua johtamismekanismia voidaan säätää yhteen suuntaan tai toiseen useiden muiden tekijöiden, kuten aminohappojen, rasvahappojen, ruoansulatuskanavan hormonien ja muiden hermosäädösten, vaikutuksen alaisena.

Aminohapoista lysiini ja arginiini vaikuttavat eniten hormonin erittymiseen. Mutta ne eivät itse yksinään stimuloi eritystä, niiden vaikutus riippuu hyperglykemian läsnäolosta, ts. aminohapot tehostavat vain glukoosin vaikutusta.

Vapaat rasvahapot ovat myös tekijöitä, jotka stimuloivat insuliinin eritystä, mutta myös vain glukoosin läsnä ollessa. Kun hypoglykemialla on päinvastainen vaikutus, joka estää insuliinigeenin ilmentymisen.

Looginen on insuliinierityksen positiivinen herkkyys ruoansulatuskanavan hormonien vaikutukselle - inkretiinit (enteroglukagon ja glukoosista riippuvaista insulinotrooppista polypeptidiä), kolecystokiniini, sekretiini, gastriini, mahalaukun estävä polypeptidi.

Kliinisesti tärkeä ja jossain määrin vaarallinen on lisääntynyt insuliinieritys, jolla on pitkäaikainen altistus somatotrooppiselle hormonille, ACTH: lle ja glukokortikoidille, estrogeeneille, progestiinille. Tämä lisää β-solujen poistumisen riskiä, ​​insuliinisynteesin vähenemistä ja insuliiniriippuvaisen diabeteksen esiintymistä. Tämä voidaan havaita käytettäessä näitä hormoneja hoidossa tai niiden hyperfunktioihin liittyvissä patologioissa.

Haiman β-solujen hermosäätö sisältää adrenergisen ja kolinergisen säätelyn. Kaikki jännitykset (emotionaalinen ja / tai fyysinen rasitus, hypoksia, hypotermia, vammoja, palovammoja) lisäävät sympaattisen hermoston toimintaa ja estävät insuliinin eritystä α-aktivoitumisen vuoksi.2-adrenergisiin reseptoreihin. Toisaalta stimulaatio β2-adrenoreceptorit johtavat lisääntyneeseen eritykseen.

Insuliinin eritystä lisää myös n.vagus, jota puolestaan ​​ohjaa hypotalamus, joka on herkkä veren glukoosipitoisuudelle.

tavoite

Insuliinireseptorit löytyvät lähes kaikista kehon soluista, paitsi hermosoluja, mutta eri määriä. Hermosoluissa ei ole insuliinireseptoreita, koska jälkimmäinen ei yksinkertaisesti läpäise veri-aivoestettä.

Toimintamekanismi

Insuliinireseptori on glykoproteiini, joka on rakennettu kahdesta dimeeristä, joista kukin koostuu a- ja p-alayksiköistä (aβ).2. Molemmat alayksiköt koodaavat yhden kromosomin 19 geenin ja ne muodostetaan yksittäisen prekursorin osittaisen proteolyysin tuloksena. Reseptorin puoliintumisaika on 7-12 tuntia.

Kun insuliini sitoutuu reseptoriin, reseptorin konformaatio muuttuu ja ne sitoutuvat toisiinsa muodostaen mikroaggregaatteja.

Insuliinin sitoutuminen reseptoriin aloittaa fosforylaatioreaktioiden entsymaattisen kaskadin. Ensinnäkin, autofosforyloidut tyrosiinitähteet itse reseptorin solunsisäisessä domeenissa. Tämä aktivoi reseptorin ja johtaa seriinitähteiden fosforylaatioon erityisessä proteiinissa, jota kutsutaan insuliinireseptorin substraatiksi (SIR tai useammin englantilaisen insuliinireseptorin substraatin IRS). Tällaisia ​​IRS-tyyppejä on neljä: IRS-1, IRS-2, IRS-3, IRS-4. Insuliinireseptorin substraatit sisältävät myös proteiinit Grb-1 ja Shc, jotka eroavat IRS-aminohapposekvenssistä.

Kaksi mekanismia insuliinin vaikutusten toteuttamiseksi

Muita tapahtumia on jaettu kahteen suuntaan (yksityiskohtaisesti):

1. Fosfoinositol-3-kinaasin aktivoitumiseen liittyvät prosessit ohjaavat pääasiassa proteiinien, hiilihydraattien ja lipidien metabolian reaktioita (insuliinin nopea ja erittäin nopea vaikutus). Tähän sisältyy myös prosesseja, jotka säätelevät glukoosi- kuljettajien (GluT) aktiivisuutta ja glukoosin ottoa.

2. MAP-kinaasientsyymien aktiivisuuteen liittyvät reaktiot - yleensä ne kontrolloivat kromatiinin aktiivisuutta (insuliinin hidas ja hyvin hidas vaikutus).

Tällainen alajako on kuitenkin ehdollinen, koska solussa on entsyymejä, jotka ovat herkkiä molempien kaskadireittien aktivoitumiselle.

Insuliinin vaikutusten nopeus

Insuliinin biologiset vaikutukset jaetaan kehitystasolla:

Erittäin nopeita tehosteita (sekuntia)

Nämä vaikutukset liittyvät transmembraanikuljetusten muutoksiin:

1. Na + / K + -ATPaasin aktivointi, joka aiheuttaa Na + -ionien vapautumisen ja K + -ionien pääsyn soluun, mikä johtaa insuliinille herkkien solujen (paitsi hepatosyyttien) kalvojen hyperpolarisoitumiseen.

2. Na + / H + -vaihtimen aktivointi monien solujen sytoplasmisessa membraanissa ja poistuminen H + -ionien solusta Na + -ionien vastineeksi. Tämä vaikutus on tärkeä tyypin 2 diabeteksen verenpainetaudin patogeneesissä.

3. Kalvon Ca2 + -ATPaasien inhibointi johtaa Ca2 + -ionien retentioon solun sytosolissa.

4. Poistu glukoosi-kuljettajien GluT-4 myosyyttien ja adiposyyttien membraanista ja kasvaa 20–50-kertaiseksi glukoosikuljetuksen tilavuuteen soluun.

Nopeat tehosteet (minuutit)

Nopeat vaikutukset muodostuvat metabolisten entsyymien ja säätelyproteiinien fosforylaation ja defosforylaation muuttumisesta. Tämän seurauksena aktiviteetti kasvaa.

  • glykogeenisyntaasi (glykogeenivarasto),
  • glukokinaasi, fosfofruktokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
  • pyruvaattidehydrogenaasi (saada asetyyli-SKOA),
  • HMG-Scoa-reduktaasi (kolesterolin synteesi),
  • asetyyli-Sko-karboksylaasi (rasvahappojen synteesi),
  • glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t
  • fosfodiesteraasi (hormonien adrenaliinin, glukagonin jne. mobilisoinnin vaikutusten lopettaminen).

Hitaat vaikutukset (minuutit)

Hitaita vaikutuksia ovat metabolian, solujen kasvun ja jakautumisen aiheuttamien proteiinien geenien transkriptionopeuden muutos, esimerkiksi:

1. Entsyymisynteesin induktio

  • glukokinaasi ja pyruvaattikinaasi (glykolyysi),
  • ATP-sitraatti-lyaasi, asetyyli-SCA-karboksylaasi, rasvahapposyntaasi, sytosolinen malaatidehydrogenaasi (rasvahappojen synteesi),
  • glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasi (pentoosifosfaattireitti), t

2. mRNA-synteesin repressio, esimerkiksi PEP-karboksykinaasille (glukoneogeneesi).

3. Lisää ribosomaalisen proteiinin S6 seerumin fosforylaatiota, joka tukee translaatioprosesseja.

Hyvin hitaita vaikutuksia (tunti-päivä)

Hyvin hitaat vaikutukset toteuttavat mitogeneesiä ja solujen lisääntymistä. Näitä vaikutuksia ovat esimerkiksi

1. Somatomediinin synteesin maksan kasvu kasvuhormonista riippuen.

2. Lisätään solujen kasvua ja lisääntymistä synergismissa somatomediinin kanssa.

3. Solujen siirtyminen G1-vaiheesta solusyklin S-vaiheeseen.

patologia

vajaatoiminta

Insuliinista riippuvainen ja insuliinista riippumaton diabetes. Näiden patologioiden diagnosoimiseksi klinikalla käytetään aktiivisesti stressitestejä ja insuliinin ja C-peptidin pitoisuuden määrittämistä.